Pasienter med residiverende eller refraktær diffuse storcellede non-hodgkin lymfomer

Ofatumumab er et fullstendig humant monoklonalt IgG1κ-antistoff rettet mot en ny klynge av differensieringsantigen 20(CD20)-epitop. Prekliniske data viser at ofatumumab er aktivt mot B-celle lymfom/kronisk lymfatisk leukemi-cellelinjer med lav CD20-antigentetthet og økt ekspresjon av komplementhemmende molekyler. Ofatumumab var overlegen rituximab i sin evne til å indusere lysis i B-cellelinjer og drepte også ferske B-kroniske lymfatiske leukemiceller som var resistente mot rituximab. Ofatumumab har en langsommere off-rate og mer stabil CD20-binding sammenlignet med rituximab og retter seg mot en annen epitop av CD20-antigenet enn rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. Hos cynomolgus-aper var varigheten av B-celletarm fra perifert blod og lymfeknuter indusert av ofatumumab lengre enn for rituximab [Dechant, 2003].

Ofatumumabs evne til å indusere komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) er spesifikt studert i isolerte lymfomceller fra kjemoterapi-refraktære DLBCL-pasienter [Cillessen, 2007]. Ofatumumab og rituximab induserte CDC av alle testede DLBCL-prøver, inkludert DLBCL-cellelinjene SUDHL-4, SUDHL-5 og HT og lymfomceller avledet fra ti kjemoterapi-refraktære DLBCL-pasienter.

Ofatumumab var signifikant mer effektivt til å indusere CDC i ni av de ti DLBCL-svulstprøvene sammenlignet med rituximab (p=0,001). De dødelige dosene (LD50) for ofatumumab (0,1 ± 2,8 μg/mL) var signifikant lavere sammenlignet med LD50 for rituximab (6,4 ± 4,9 μg/mL, p=0,04). Sensitivitet av DLBCL-pasientceller for ofatumumab- og rituximab-indusert CDC korrelerte negativt med ekspresjon av komplementforsvarsmolekylet CD59, men ikke med ekspresjon av CD46 eller CD55. Funksjonell hemming av CD55 og CD59 ved bruk av blokkerende mAb viste at ofatumumab-indusert CDC av DLBCL-tumorceller var mindre følsomme for ekspresjon av disse komplementforsvarsmolekylene enn rituximab-indusert CDC.

Således er kjemoterapi-refraktære DLBCL-tilfeller følsomme for CD20 mAb-indusert CDC, med ofatumumab som den mest effektive mAb, spesielt hos pasienter som uttrykker høye nivåer av CD59.

Sikkerhet og effekt av ofatumumab har blitt analysert i multisenter dose-eskalerende fase I/II-studier i kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og follikulær lymfom (FL). Tre pasientkohorter inkludert 33 pasienter med residiverende eller refraktær KLL fikk ukentlige infusjoner av ofatumumab i fire uker som følger: kohort A, den første infusjonen var 100 mg og tre påfølgende infusjoner på 500 mg; kohort B, den første infusjonen var 300 mg og tre påfølgende infusjoner på 1000 mg; kohort C var den første infusjonen 500 mg og tre påfølgende infusjoner på 2000 mg. Maksimal tolerert dose ble ikke nådd. De fleste relaterte bivirkninger oppsto ved første infusjon, og antall bivirkninger ble redusert ved hver påfølgende infusjon. Sytten (51 %) av 33 pasienter opplevde infeksjoner, 88 % av dem i grad 1-2. En hendelse med interstitiell lungebetennelse var dødelig; alle andre saker løst innen én måned. Responsraten i kohort C var 50 % (13/26 pasienter) [Coiffier, 2008].

Interimsdata fra en enkeltarmsstudie i refraktær KLL ble presentert på ASH 2008 [Osterborg, 2008]. Aktiviteten til ofatumumab ble evaluert hos 138 pasienter med refraktær CLL: 59 var refraktære mot både fludarabin og alemtuzumab (dobbelt refraktær: DR) og 79 var refraktære mot fludarabin og betraktet som upassende kandidater for alemtuzumab-svulst på grunn av deres lymfbulkysvulst fludarabin-refraktær: BFR-gruppe). Pasientene fikk 8 ukentlige infusjoner av ofatumumab etterfulgt av 4 månedlige infusjoner. Den første dosen var 300 mg, dosene 2-12 var 2000 mg. Median tid til neste CLL-behandling var 9 måneder for DR-gruppen og 8 måneder for BFR-gruppen. Median total overlevelse var omtrent 14 måneder for DR-gruppen og 15 måneder for BFR-gruppen. Respons ved uke 12 var signifikant korrelert med lengre overlevelse for begge gruppene. Ofatumumab var assosiert med infusjonsrelaterte bivirkninger på den første infusjonsdagen hos 46 % av pasientene i DR-gruppen og 38 % i BFR-gruppen, som var grad 3 i henholdsvis 7 % og 3 % av hendelsene. Det var ingen grad 4 infusjonsrelaterte hendelser. Disse hendelsene avtok vanligvis med påfølgende infusjoner.

De vanligste grad 3 eller 4 toksisitetene var infeksjoner (25 % i DR; 27 % i BFR-gruppen) og hematologiske hendelser inkludert nøytropeni (12 % i DR; 10 % i BFR-gruppen) og anemi (8 % i DR; 4 % i BFR-gruppen). Død innen 8 uker fra behandlingsstart forekom hos 2 pasienter (3 %) i DR-gruppen (sepsis, n=1; sopplungebetennelse, n=1) og 3 pasienter (4 %) i BFR-gruppen (PD, n= 1; sepsis, n=1; hjerteinfarkt, n=1).

I en fase I/II-studie som evaluerte sikkerhet og effekt av ofatumumab i residiverende eller refraktær FL grad 1-2, fikk 4 dosegrupper på 10 pasienter 4 ukentlige infusjoner på 300, 500, 700 eller 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Pasientene hadde en median på to tidligere FL-behandlinger og 13 % hadde forhøyet laktatdehydrogenase (LDH). Ingen sikkerhetsproblemer eller maksimal tolerert dose ble identifisert. De fleste uønskede hendelsene skjedde på den første infusjonsdagen og var vanlige toksisitetskriterier (CTC) grad 1-2. Åtte relaterte hendelser var grad 3. Behandling forårsaket umiddelbar og dyp uttømming av B-celler. Responsraten var ikke doseavhengig (dose uttrykt som mg/pasient, mg/kg kroppsvekt eller kroppsoverflateareal (mg/m2)) med respons oppnådd i alle 4 dosegruppene (300 mg: 5 av 8 forsøkspersoner (63 %) ; 500 mg: 3 av 10 forsøkspersoner (30 %); 700 mg: 2 av 10 forsøkspersoner (20 %); og 1000 mg: 5 av 10 forsøkspersoner (50 %). Median tid til progresjon (TTP) for alle pasienter var 8,8 måneder. Median TTP for respondere, varighet av respons og tid til neste anti-FL-behandling er ikke nådd ved en median oppfølging på 9,2 måneder. Ofatumumab var i stand til å indusere respons hos 8 av 14 pasienter som fikk tilbakefall etter rituximab, inkludert 3 av 4 rituximab refraktære pasienter.

Ofatumumab blir for tiden evaluert hos pasienter med rituximab-refraktær FL (Hx-CD20-405), residiverende DLBCL (GEN-415), rituximab-residiverende/refraktær DLBCL i kombinasjon med salvage-kjemoterapi (OMB110927) og i en residiv-fase III trial. /ildfast DLBCL (OMB110928) i en dose på 1000mg, og i kombinasjon med kjemoterapi i FL (Hx-CD20-409) ved doser på 500mg og 1000mg.