Pacienti s recidivujícími nebo refrakterními difuzními velkými B buněčnými non Hodgkinovými lymfomy

Ofatumumab je plně lidská monoklonální IgG1K-protilátka zacílená na nový shluk diferenciačního antigenu 20(CD20)-epitopu. Předklinické údaje ukazují, že ofatumumab je účinný proti buněčným liniím B-buněčného lymfomu/chronické lymfocytární leukémie s nízkou hustotou antigenu CD20 a zvýšenou expresí molekul inhibujících komplement. Ofatumumab byl lepší než rituximab ve své schopnosti indukovat lýzu v B-buněčných liniích a také zabíjel čerstvé buňky B-chronické lymfocytární leukémie, které byly rezistentní na rituximab. Ofatumumab má ve srovnání s rituximabem pomalejší off-rate a stabilnější vazbu CD20 a cílí na jiný epitop antigenu CD20 než rituximab [Teeling, 2004, Teeling, 2006]. U opic cynomolgus bylo trvání deplece B-buněk z periferní krve a lymfatických uzlin vyvolané ofatumumabem delší než u rituximabu [Dechant, 2003].

Schopnost ofatumumabu vyvolat cytotoxicitu závislou na komplementu (CDC) byla specificky studována na izolovaných buňkách lymfomu od pacientů s DLBCL refrakterními na chemoterapii [Cillessen, 2007]. Ofatumumab a rituximab indukovaly CDC všech testovaných vzorků DLBCL, včetně DLBCL buněčných linií SUDHL-4, SUDHL-5 a HT a lymfomových buněk odvozených od deseti pacientů s DLBCL refrakterními na chemoterapii.

Ofatumumab byl významně účinnější při indukci CDC v devíti z deseti vzorků nádoru DLBCL ve srovnání s rituximabem (p=0,001). Letální dávky (LD50) ofatumumabu (0,1 ± 2,8 μg/ml) byly významně nižší ve srovnání s LD50 pro rituximab (6,4 ± 4,9 μg/ml, p=0,04). Citlivost buněk pacientů s DLBCL na CDC indukovanou ofatumumabem a rituximabem negativně korelovala s expresí molekuly obrany komplementu CD59, ale ne s expresí CD46 nebo CD55. Funkční inhibice CD55 a CD59 pomocí blokující mAb prokázala, že ofatumumabem indukovaná CDC nádorových buněk DLBCL byla méně citlivá na expresi těchto obranných molekul komplementu než CDC indukovaná rituximabem.

Případy DLBCL refrakterní na chemoterapii jsou tedy citlivé na CDC indukované CD20 mAb, přičemž ofatumumab je nejúčinnější mAb, zejména u pacientů exprimujících vysoké hladiny CD59.

Bezpečnost a účinnost ofatumumabu byla analyzována v multicentrických studiích fáze I/II se zvyšující se dávkou u chronické lymfocytární leukémie (CLL) a folikulárního lymfomu (FL). Tři kohorty pacientů zahrnující 33 pacientů s relabující nebo refrakterní CLL dostávaly týdenní infuze ofatumumabu po dobu čtyř týdnů následovně: kohorta A, první infuze byla 100 mg a tři následné infuze 500 mg; kohorta B, první infuze byla 300 mg a tři následné infuze 1000 mg; kohorta C byla první infuze 500 mg a tři následné infuze 2000 mg. Nebylo dosaženo maximální tolerované dávky. Většina souvisejících nežádoucích účinků se vyskytla při první infuzi a počet nežádoucích účinků se snižoval při každé následující infuzi. Sedmnáct (51 %) z 33 pacientů prodělalo infekce, 88 % z nich stupně 1-2. Jedna událost intersticiální pneumonie byla smrtelná; všechny ostatní případy vyřešeny do jednoho měsíce. Míra odpovědi v kohortě C byla 50 % (13/26 pacientů) [Coiffier, 2008].

Na ASH 2008 byla prezentována prozatímní data z jednoramenné studie u refrakterní CLL [Osterborg, 2008]. Aktivita ofatumumabu byla hodnocena u 138 pacientů s refrakterní CLL: 59 bylo refrakterních na fludarabin i alemtuzumab (dvojitě refrakterní: DR) a 79 bylo refrakterních na fludarabin a považovalo se za nevhodné kandidáty pro alemtuzumab kvůli objemnému nádoru v jejich lymfatických uzlinách (objemné fludarabin-refrakterní: skupina BFR). Pacienti dostávali 8 infuzí ofatumumabu týdně, po nichž následovaly 4 infuze měsíčně. První dávka byla 300 mg, dávky 2-12 byly 2000 mg. Medián doby do další terapie CLL byl 9 měsíců pro skupinu DR a 8 měsíců pro skupinu BFR. Medián celkového přežití byl asi 14 měsíců pro skupinu DR a 15 měsíců pro skupinu BFR. Odpověď ve 12. týdnu významně korelovala s delším přežitím u obou skupin. Ofatumumab byl spojen s nežádoucími účinky souvisejícími s infuzí v první den infuze u 46 % pacientů ve skupině DR a 38 % ve skupině BFR, což byl stupeň 3 u 7 % a 3 % případů. Nevyskytly se žádné příhody 4. stupně související s infuzí. Tyto příhody obecně ustoupily s následnými infuzemi.

Nejčastější toxicitou stupně 3 nebo 4 byly infekce (25 % ve skupině DR; 27 % ve skupině BFR) a hematologické příhody včetně neutropenie (12 % ve skupině DR; 10 % ve skupině BFR) a anémie (8 % ve skupině DR; 4 % ve skupině BFR skupina BFR). K úmrtí do 8 týdnů od zahájení léčby došlo u 2 pacientů (3 %) ve skupině DR (sepse, n=1; plísňová pneumonie, n=1) a u 3 pacientů (4 %) ve skupině BFR (PD, n= 1, sepse, n=1, infarkt myokardu, n=1).

Ve studii fáze I/II hodnotící bezpečnost a účinnost ofatumumabu u relabující nebo refrakterní FL stupně 1-2 dostávaly 4 dávkové skupiny 10 pacientů 4 týdenní infuze 300, 500, 700 nebo 1000 mg [Hagenbeek, 2008]. Pacienti měli medián dvou předchozích terapií FL a 13 % mělo zvýšenou laktátdehydrogenázu (LDH). Nebyla zjištěna žádná bezpečnostní rizika ani maximální tolerovaná dávka. Většina nežádoucích účinků se vyskytla v den první infuze a jednalo se o běžná kritéria toxicity (CTC) stupně 1-2. Osm souvisejících příhod bylo stupně 3. Léčba způsobila okamžitou a hlubokou depleci B-buněk. Míra odpovědi nebyla závislá na dávce (dávka vyjádřená jako mg/pacient, mg/kg tělesné hmotnosti nebo plocha povrchu těla (mg/m2)), přičemž odpovědi byly získány ve všech 4 dávkových skupinách (300 mg: 5 z 8 subjektů (63 %) 500 mg: 3 z 10 subjektů (30 %), 700 mg: 2 z 10 subjektů (20 %) a 1000 mg: 5 z 10 subjektů (50 %). Medián doby do progrese (TTP) u všech pacientů byl 8,8 měsíce. Medián TTP pro respondéry, trvání odpovědi a čas do další anti-FL terapie nebylo dosaženo při mediánu sledování 9,2 měsíce. Ofatumumab byl schopen vyvolat odpovědi u 8 ze 14 pacientů s relapsem po rituximabu, včetně 3 ze 4 pacientů refrakterních na rituximab.

Ofatumumab je v současné době hodnocen u pacientů s FL refrakterním na rituximab (Hx-CD20-405), relabujícím DLBCL (GEN-415), rituximabem relabujícím/refrakterním DLBCL v kombinaci se záchrannou chemoterapií (OMB110927) a ve studii fáze III u relabujících /refrakterní DLBCL (OMB110928) v dávce 1000 mg a v kombinaci s chemoterapií u FL (Hx-CD20-409) v dávkách 500 mg a 1000 mg.