재발성 또는 불응성 미만성 미만성 대형 B 세포 비호지킨 림프종 환자

Ofatumumab은 분화 항원 20(CD20)-에피토프의 새로운 클러스터를 표적으로 하는 완전 인간 단클론성 IgG1κ 항체입니다. 전임상 데이터는 오파투무맙이 CD20 항원 밀도가 낮고 보체 억제 분자의 발현이 증가된 B 세포 림프종/만성 림프구성 백혈병 세포주에 대해 활성임을 보여줍니다. 오파투무맙은 B 세포주에서 용해를 유도하는 능력에서 리툭시맙보다 우수했으며 리툭시맙에 내성이 있는 신선한 B 만성 림프구성 백혈병 세포도 죽였습니다. 오파투무맙은 리툭시맙과 비교하여 더 느린 오프-레이트 및 보다 안정적인 CD20 결합을 가지며 리툭시맙과는 다른 CD20 항원의 에피토프를 표적으로 합니다[Teeling, 2004, Teeling, 2006]. cynomolgus 원숭이에서 ofatumumab에 의해 유도된 말초 혈액 및 림프절의 B 세포 고갈 기간은 rituximab보다 길었습니다[Dechant, 2003].

보체 의존성 세포독성(CDC)을 유도하는 오파투무맙의 능력은 특히 화학요법 불응성 DLBCL 환자로부터 분리된 림프종 세포에서 연구되었습니다[Cillessen, 2007]. 오파투무맙 및 리툭시맙은 DLBCL 세포주 SUDHL-4, SUDHL-5 및 HT와 10명의 화학요법-내화성 DLBCL 환자로부터 유래된 림프종 세포를 포함하여 테스트된 모든 DLBCL 샘플의 CDC를 유도했습니다.

오파투무맙은 리툭시맙과 비교할 때 10개의 DLBCL 종양 샘플 중 9개에서 CDC를 유도하는 데 훨씬 더 효과적이었습니다(p=0.001). 오파투무맙(0.1 ± 2.8μg/mL)의 치사량(LD50)은 리툭시맙(6.4 ± 4.9μg/mL, p=0.04)의 LD50에 비해 유의하게 낮았습니다. ofatumumab 및 rituximab 유도 CDC에 대한 DLBCL 환자 세포의 민감도는 보체 방어 분자 CD59의 발현과 음의 상관관계가 있었지만 CD46 또는 CD55의 발현과는 그렇지 않았습니다. 차단 mAb를 사용한 CD55 및 CD59의 기능적 억제는 DLBCL 종양 세포의 오파투무맙 유도 CDC가 리툭시맙 유도 CDC보다 이러한 보체 방어 분자의 발현에 덜 민감하다는 것을 입증했습니다.

따라서 화학요법에 반응하지 않는 DLBCL 사례는 CD20 mAb 유도 CDC에 민감하며 특히 높은 수준의 CD59를 발현하는 환자에서 가장 효과적인 mAb는 ofatumumab입니다.

ofatumumab의 안전성과 효능은 만성 림프구성 백혈병(CLL)과 여포성 림프종(FL)에 대한 다기관 용량 증량 I/II상 연구에서 분석되었습니다. 재발성 또는 불응성 CLL 환자 33명을 포함한 3개 코호트 환자는 다음과 같이 4주 동안 오파투무맙을 매주 주입받았습니다: 코호트 A, 첫 번째 주입은 100mg이었고 이후 3회 500mg 주입; 코호트 B, 첫 번째 주입은 300mg이었고 이후 3회 주입은 1000mg이었습니다. 코호트 C에서 첫 번째 주입은 500mg이었고 이후 세 번은 2000mg을 주입했습니다. 최대 허용 용량에 도달하지 않았습니다. 관련 이상반응의 대부분은 최초 주입 시 발생했으며 이후 주입할 때마다 이상반응의 수가 감소했습니다. 33명의 환자 중 17명(51%)이 감염을 경험했으며, 그 중 88%가 1-2등급이었다. 간질성 폐렴의 한 사건은 치명적이었습니다. 다른 모든 경우는 1개월 이내에 해결됩니다. 코호트 C의 반응률은 50%(13/26명의 환자)였습니다[Coiffier, 2008].

난치성 CLL에 대한 단일군 연구의 중간 데이터가 ASH 2008에서 발표되었습니다[Osterborg, 2008]. 오파투무맙의 활성은 불응성 CLL 환자 138명에서 평가되었습니다. 59명은 플루다라빈과 알렘투주맙(이중 불응성: DR) 모두에 불응했고 79명은 플루다라빈에 불응했으며 림프절의 부피가 큰 종양(덩치가 큰 부피 플루다라빈-내화성: BFR 그룹). 환자들은 오파투무맙을 매주 8회 주입한 후 매달 4회 주입했습니다. 첫 번째 용량은 300mg이었고, 2-12회 용량은 2000mg이었습니다. 다음 CLL 치료까지의 평균 시간은 DR 그룹의 경우 9개월, BFR 그룹의 경우 8개월이었습니다. 전체 생존 중앙값은 DR 그룹의 경우 약 14개월, BFR 그룹의 경우 15개월이었습니다. 12주의 반응은 두 그룹 모두에서 더 긴 생존과 유의한 상관관계가 있었습니다. 오파투무맙은 DR군 환자의 46%, BFR군 환자의 38%에서 첫 번째 주입일 주입 관련 이상반응과 관련이 있었으며, 각각 7%와 3%에서 3등급이었다. 4등급 주입 관련 사건은 없었다. 이러한 현상은 일반적으로 후속 주입으로 가라앉았습니다.

가장 흔한 3등급 또는 4등급 독성은 감염(DR에서 25%, BFR 그룹에서 27%), 호중구 감소증(DR에서 12%, BFR 그룹에서 10%) 및 빈혈(DR에서 8%, BFR 그룹에서 4%)을 포함한 혈액학적 사건이었습니다. BFR 그룹). 치료 시작 후 8주 이내에 사망한 환자는 DR군(패혈증, n=1; 진균성 폐렴, n=1)에서 2명(3%), BFR군(PD, n=1)에서 3명(4%)이었다. 1; 패혈증, n=1, 심근경색증, n=1).

재발성 또는 불응성 FL 등급 1-2에서 오파투무맙의 안전성 및 효능을 평가하는 I/II상 연구에서, 10명의 환자로 구성된 4개의 투여량 그룹이 300, 500, 700 또는 1000mg의 주 4회 주입을 받았습니다[Hagenbeek, 2008]. 환자들은 2개의 이전 FL 요법의 중앙값을 가지고 있었고 13%는 상승된 젖산 탈수소효소(LDH)를 가지고 있었습니다. 안전성 문제나 최대 허용 용량은 확인되지 않았습니다. 대부분의 부작용은 첫 번째 주입일에 발생했으며 공통 독성 기준(CTC) 등급 1-2였습니다. 8개의 관련 사건은 3등급이었다. 치료는 즉각적이고 심오한 B 세포 고갈을 일으켰다. 반응률은 용량 의존적이지 않았으며(용량은 mg/환자, mg/kg 체중 또는 체표면적(mg/m2)으로 표시) 모든 4개 용량군에서 반응이 나타났습니다(300 mg: 8명 중 5명(63%) 500mg: 10명 중 3명(30%), 700mg: 10명 중 2명(20%), 1000mg: 10명 중 5명(50%). 모든 환자의 중간 진행 시간(TTP)은 8.8개월이었습니다. 반응자에 대한 중간 TTP, 반응 기간 및 다음 항-FL 요법까지의 시간은 9.2개월의 중간 추적 조사에서 도달하지 못했습니다. 오파투무맙은 리툭시맙 불응 환자 4명 중 3명을 포함하여 리툭시맙 후 재발한 환자 14명 중 8명에서 반응을 유도할 수 있었습니다.

오파투무맙은 현재 리툭시맙 불응성 FL(Hx-CD20-405), 재발성 DLBCL(GEN-415), 구제 화학요법(OMB110927)과 병용한 리툭시맙 재발성/불응성 DLBCL 환자를 대상으로 평가되고 있으며 재발된 /불응성 DLBCL(OMB110928) 1000mg 용량, FL(Hx-CD20-409) 용량 500mg 및 1000mg의 화학요법과 병용.