根据上皮-间质转化 (EMT) 和免疫抑制方案（基于依维莫司与基于 CNI）在新肾移植受者中肾间质纤维化/肾小管萎缩 (IF/TA) 的进展 (CERTITEM)
前瞻性、多中心、随机开放研究，根据上皮-间质转化 (EMT) 评估肾移植物纤维化的进展，在接受依维莫司和肠溶包衣麦考酚钠的 CNI 游离免疫抑制方案或 CNI 治疗的新肾移植受者中以环孢菌素和肠溶包衣的霉酚酸钠为基础的方案
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Amiens cedex1、法国、80054
- Novartis Investigative Site
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Angers、法国、49 033
- Novartis Investigative Site
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Bordeaux Cedex、法国、33076
- Novartis Investigative Site
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Brest、法国、29200
- Novartis Investigative Site
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Creteil、法国、94010
- Novartis Investigative Site
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Grenoble、法国、38043
- Novartis Investigative Site
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Le Kremlin Bicetre、法国、94275
- Novartis Investigative Site
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Lille Cedex、法国、59037
- Novartis Investigative Site
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Lyon、法国、69 437
- Novartis Investigative Site
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Nice Cedex 1、法国、06602
- Novartis Investigative Site
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Paris、法国、75970
- Novartis Investigative Site
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Paris、法国、75475
- Novartis Investigative Site
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Paris cedex 15、法国、75015
- Novartis Investigative Site
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Pierre Benite Cedex、法国、69495
- Novartis Investigative Site
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Poitiers、法国、86000
- Novartis Investigative Site
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Reims、法国、51092
- Novartis Investigative Site
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St Priest en Jarez Cedex、法国、42277
- Novartis Investigative Site
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Strasbourg、法国、67091
- Novartis Investigative Site
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Suresnes、法国、92150
- Novartis Investigative Site
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Toulouse Cedex 4、法国、31054
- Novartis Investigative Site
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Tours Cedex、法国、37044
- Novartis Investigative Site
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Vandoeuvre Les Nancys、法国、54511
- Novartis Investigative Site
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Cedex
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Caen、Cedex、法国、14033
- Novartis Investigative Site
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 原发性或继发性死者或活体（相关或无关）供体肾移植的接受者，并且需要巴利昔单抗诱导治疗。
- 冷缺血时间<30小时。
- 育龄妇女，即使是有不孕史的妇女，在筛选前 7 天或筛选时的妊娠试验必须呈阴性，并且必须在整个研究过程中和为停止研究治疗后 2 个月。
- 希望并能够参与整个研究并已书面同意的患者。
- 在法国国家健康保险计划中注册或受此类计划覆盖的患者。
排除标准：
- 多器官移植的接受者，包括双肾，或以前接受过非肾移植器官的人。
- 接受来自无心跳供体的移植物的患者。
- 入组前最后 3 个月抗 HLA 抗体水平≥20%。
- ABO 不相容的移植物或具有阳性交叉配型 T。
- 重度高脂血症：尽管进行了适当的降脂治疗，但总胆固醇≥9.1 mmol/L（≥350 mg/dL）和/或甘油三酯≥8.5 mmol/L（≥750 mg/dL）。
- 已知对麦考酚酸、环孢菌素或乳糖过敏或禁忌。
- 已知对大环内酯类或 mTOR 抑制剂类药物过敏或禁忌。
- HIV 血清阳性或活动性慢性乙型肝炎 (HBs Ab) 或丙型肝炎。在纳入前 6 个月内获得的结果被接受。 来自患有乙型或丙型肝炎的捐赠者的接受者将被排除在外。
- 入选访视时血小板减少症 (≤ 75000/mm3)、中性粒细胞绝对计数 (≤ 1500/mm3)、白细胞减少症 (≤ 2500/mm3) 和/或血红蛋白 < 8g/dL 的患者。
- ASAT、ALAT 或总胆红素 ≥ 3 UNL。
- 不受控制的严重感染，需要急性或慢性治疗的严重过敏。
- 在过去 5 年内患有恶性疾病或既往恶性肿瘤的患者，但切除的基底细胞癌或鳞状细胞癌以及接受过治疗的原位宫颈癌除外。
- 医疗或手术条件，但移植除外，研究者认为这可能会排除患者。
- 拒绝或不能使用公认的可靠避孕方法的怀孕、哺乳或育龄妇女。
- 有明显精神或躯体疾病症状的患者。 无法与研究者合作或沟通。
- 受监督或监护的患者或任何受法律保护的患者
随机化标准：
资格标准（不迟于移植后 4 个月：
- 在 M3 时进行了肾移植活检，并在确定 EMT 的最后期限内发送了足够的组织学材料。
- 有生育能力的女性，即使有不孕史，也必须在整个研究期间和停止研究治疗后 2 个月内使用公认且可靠的避孕方法。
不合格标准（不迟于移植后 4 个月）：
- 急性排斥反应组织学证明在移植和随机化之间（局部阅读）。
- M3 活检诊断为急性亚临床排斥反应（交界性病变除外）（局部读数）。
- M3 处的抗供体抗体呈阳性。
- 估计肾小球滤过率 (eGFR) < 30 ml/min/1.73 平方米（MDRDa）。
- 蛋白尿 ≥ 1 g/24h。
- 重度高脂血症：尽管进行了适当的降脂治疗，但总胆固醇≥9.1 mmol/L（≥350 mg/dL）和/或甘油三酯≥8.5 mmol/L（≥750 mg/dL）。
- 血小板减少症 (≤ 75000/mm3)、中性粒细胞绝对计数 (≤ 1500/mm3)、白细胞减少症 (≤ 2500/mm3) 和/或血红蛋白 < 8 g/dL。
- ASAT、ALAT 或总胆红素 ≥ 3 UNL。
- 研究者认为可能排除患者的医疗或手术条件。
其他协议定义的包含/排除标准可能适用。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：认证 EMT+
随机分配到 Certican® 治疗组的患者在随机分配后（移植后 3 至 4 个月开始）开始这种治疗，最好是在晚上，否则在第二天早上。
Neoral® 治疗组的患者未接受 Certican®。
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Certican® 由诺华公司在整个研究期间以含有 0.75、0.5 和 0.25 毫克的片剂形式提供给参与中心，并包装在泡罩包装中。
其他名称：
Myfortic ® 在研究期间以 180 和 360 毫克胃肠抗性薄膜包衣片的形式提供给参与中心。 根据中心的做法，在术前或移植后 24 小时内为患者提供 Myfortic® 治疗。 起始剂量通常为 1,440 mg/天，每天口服 2 次，间隔 12 小时给药直至随机化。 根据中心的实践，在移植后的前 6 周内，可以给予最大日剂量 2160 mg Myfortic®。 在 Neoral® 组中，在整个研究过程中维持 1440 mg 的日剂量。 在 Certican® 组中，剂量减半（即 720 毫克/天）在引入 Certican® 时维持在 720 毫克/天直到研究结束。 Myfortic®（在 Certican® 组中）的日剂量增加是不允许的，除非这是不超过连续 14 天的临时增加。
Simulect® 的给药是标准免疫抑制疗法的一部分。
这种诱导疗法以每瓶含 20 毫克的商业安瓿瓶的形式提供给患者。
Simulect® 在移植后 D0 和 D4 以 20 mg 的剂量给予每位患者。
其他名称：
根据每个中心的当地实践，可以在术前或术中进行静脉内类固醇治疗。
口服类固醇治疗以 20 mg 的每日剂量迅速引入（在移植后的一周内），然后减少并在整个研究过程中以 5 mg/天的最小剂量继续进行。
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实验性的：Certican EMT-
随机分配到 Certican® 治疗组的患者在随机分配后（移植后 3 至 4 个月开始）开始这种治疗，最好是在晚上，否则在第二天早上。
Neoral® 治疗组的患者未接受 Certican®。
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Certican® 由诺华公司在整个研究期间以含有 0.75、0.5 和 0.25 毫克的片剂形式提供给参与中心，并包装在泡罩包装中。
其他名称：
Myfortic ® 在研究期间以 180 和 360 毫克胃肠抗性薄膜包衣片的形式提供给参与中心。 根据中心的做法，在术前或移植后 24 小时内为患者提供 Myfortic® 治疗。 起始剂量通常为 1,440 mg/天，每天口服 2 次，间隔 12 小时给药直至随机化。 根据中心的实践，在移植后的前 6 周内，可以给予最大日剂量 2160 mg Myfortic®。 在 Neoral® 组中，在整个研究过程中维持 1440 mg 的日剂量。 在 Certican® 组中，剂量减半（即 720 毫克/天）在引入 Certican® 时维持在 720 毫克/天直到研究结束。 Myfortic®（在 Certican® 组中）的日剂量增加是不允许的，除非这是不超过连续 14 天的临时增加。
Simulect® 的给药是标准免疫抑制疗法的一部分。
这种诱导疗法以每瓶含 20 毫克的商业安瓿瓶的形式提供给患者。
Simulect® 在移植后 D0 和 D4 以 20 mg 的剂量给予每位患者。
其他名称：
根据每个中心的当地实践，可以在术前或术中进行静脉内类固醇治疗。
口服类固醇治疗以 20 mg 的每日剂量迅速引入（在移植后的一周内），然后减少并在整个研究过程中以 5 mg/天的最小剂量继续进行。
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有源比较器：神经 EMT+
在移植和随机分组之间，所有患者都接受了 Neoral®。
治疗必须在移植后 24 小时内与 Myfortic® 联合使用。
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Myfortic ® 在研究期间以 180 和 360 毫克胃肠抗性薄膜包衣片的形式提供给参与中心。 根据中心的做法，在术前或移植后 24 小时内为患者提供 Myfortic® 治疗。 起始剂量通常为 1,440 mg/天，每天口服 2 次，间隔 12 小时给药直至随机化。 根据中心的实践，在移植后的前 6 周内，可以给予最大日剂量 2160 mg Myfortic®。 在 Neoral® 组中，在整个研究过程中维持 1440 mg 的日剂量。 在 Certican® 组中，剂量减半（即 720 毫克/天）在引入 Certican® 时维持在 720 毫克/天直到研究结束。 Myfortic®（在 Certican® 组中）的日剂量增加是不允许的，除非这是不超过连续 14 天的临时增加。
Simulect® 的给药是标准免疫抑制疗法的一部分。
这种诱导疗法以每瓶含 20 毫克的商业安瓿瓶的形式提供给患者。
Simulect® 在移植后 D0 和 D4 以 20 mg 的剂量给予每位患者。
其他名称：
根据每个中心的当地实践，可以在术前或术中进行静脉内类固醇治疗。
口服类固醇治疗以 20 mg 的每日剂量迅速引入（在移植后的一周内），然后减少并在整个研究过程中以 5 mg/天的最小剂量继续进行。
在整个研究期间，Neoral® 还以 10 毫克、25 毫克、50 毫克和 100 毫克软胶囊的形式提供给参与中心，并采用泡罩包装。
其他名称：
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有源比较器：神经 EMT-
在移植和随机分组之间，所有患者都接受了 Neoral®。
治疗必须在移植后 24 小时内与 Myfortic® 联合使用。
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Myfortic ® 在研究期间以 180 和 360 毫克胃肠抗性薄膜包衣片的形式提供给参与中心。 根据中心的做法，在术前或移植后 24 小时内为患者提供 Myfortic® 治疗。 起始剂量通常为 1,440 mg/天，每天口服 2 次，间隔 12 小时给药直至随机化。 根据中心的实践，在移植后的前 6 周内，可以给予最大日剂量 2160 mg Myfortic®。 在 Neoral® 组中，在整个研究过程中维持 1440 mg 的日剂量。 在 Certican® 组中，剂量减半（即 720 毫克/天）在引入 Certican® 时维持在 720 毫克/天直到研究结束。 Myfortic®（在 Certican® 组中）的日剂量增加是不允许的，除非这是不超过连续 14 天的临时增加。
Simulect® 的给药是标准免疫抑制疗法的一部分。
这种诱导疗法以每瓶含 20 毫克的商业安瓿瓶的形式提供给患者。
Simulect® 在移植后 D0 和 D4 以 20 mg 的剂量给予每位患者。
其他名称：
根据每个中心的当地实践，可以在术前或术中进行静脉内类固醇治疗。
口服类固醇治疗以 20 mg 的每日剂量迅速引入（在移植后的一周内），然后减少并在整个研究过程中以 5 mg/天的最小剂量继续进行。
在整个研究期间，Neoral® 还以 10 毫克、25 毫克、50 毫克和 100 毫克软胶囊的形式提供给参与中心，并采用泡罩包装。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肾移植物纤维化进展的参与者人数（初步比较 - ITT 人群）
大体时间：移植后第 3 个月 (M3) 和第 12 个月 (M12)
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间质纤维化/板状萎缩 (IF/TA) 的进展是根据班夫 (2005 - 2007) 根据上皮-间质转化 (EMT) 概况和 IF/TA 等级增加 >= 1 的参与者的百分比 (%)由治疗组。 I 级（较好）：轻度间质纤维化和肾小管萎缩（<25% 皮质面积） II 级：中度间质纤维化和肾小管萎缩（26-50% 皮质面积） III 级（较差）：严重间质纤维化和肾小管萎缩（>50% 的皮质区域） |
移植后第 3 个月 (M3) 和第 12 个月 (M12)
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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间质纤维化/小板萎缩 (IF/TA)
大体时间：M3 和 M12 移植后
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IF/TA 的发生率和严重程度根据 2005/2007 班夫分类系统分级（等级 l 至 lll）。
根据 Banff 2005/2007 分类包括 I 级（<25%）、II 级（25-50%）和 III 级（>50% 的病变），在集中阅读期间评估 IF/TA 等级。
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M3 和 M12 移植后
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间质纤维化/小板萎缩 (IF/TA) 等级的变化
大体时间：M3 和 M12 移植后
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IF/TA 等级的差异 (M12 - M3)。
根据 Banff 2005/2007 分类包括 I 级（<25%）、II 级（25-50%）和 III 级（>50% 的病变），在集中阅读期间评估 IF/TA 等级。
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M3 和 M12 移植后
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IF/TA 进展的风险因素
大体时间：M12移植后
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使用逻辑回归模型，关于 12 个月时纤维化进展的综合因素；最初考虑的参数涉及受体和供体的人口学特征、移植特征、高血压、糖尿病、研究治疗、免疫抑制、EMT、IF/TA、M3 功能、急性排斥反应的发生、抗供体抗体的存在M12、感染和 BK 病毒血症。 小动脉透明增厚是由于均匀的粉红色透明物质沉积而使小动脉壁增厚。 BPAR 是活检证实的急性排斥反应。 TEM 进展是指在第 3 个月和第 12 个月之间 TEM 分数增加 ≥ 1 |
M12移植后
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通过数值量化改变间质纤维化 (IF) 的百分比
大体时间：M3 和 M12 移植后
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通过数值量化测量的 IF 百分比。
根据以下规则将 IF 百分比转换为等级：0 级表示 IF % ≤5%，I 级表示 IF % 从 >5% 到 < 25%，II 级表示 IF % 范围从 25 到 50 %，如果 IF % >50%，则为 III 级。
间质移植物纤维化已被确定为功能性移植物死亡后移植物丢失的主要原因 [3-5]。
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M3 和 M12 移植后
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使用数值量化的肾纤维化进展的参与者人数
大体时间：移植后 M3 至 M12
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根据上皮-间质转化 (EMT) 特征和免疫抑制治疗进行比较
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移植后 M3 至 M12
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具有上皮-间质转化 (EMT) 状态的参与者人数
大体时间：M3 和 M12 移植后
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EMT 状态的发生率和严重程度。
使用 3 个月时进行的移植活检集中确定 EMT 状态。
结果很快（在 7 到 15 天内）获得并发送给负责随机化的公司，以便将每个患者分配到一个治疗组，并向研究者提供此信息，而无需确认 EMT 状态。
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M3 和 M12 移植后
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具有上皮-间质转化 (EMT) 分数的参与者人数
大体时间：M3 和 M12 移植后
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EMT 评分的发生率和严重程度。 移植后早期肾移植物中存在和可检测到的 EMT 标志物表达强度称为 EMT 评分。 EMT 评分 0（最佳）：<1 EMT 评分 1（较好）：肾小管萎缩 1-10% EMT 评分 2：肾小管萎缩 10-25% EMT 评分 3：肾小管萎缩 25-50% EMT 评分 4 （最差）： >50% 的肾小管萎缩 |
M3 和 M12 移植后
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EMT 分数的变化
大体时间：M3 和 M12 移植后
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EMT 分数的变化 (M12 - M3)。 EMT 分数的进展定义为 EMT 分数从 M3 到 M12 增加 >=1。 EMT 评分 0（最佳）：<1 EMT 评分 1（较好）：肾小管萎缩 1-10% EMT 评分 2：肾小管萎缩 10-25% EMT 评分 3：肾小管萎缩 25-50% EMT 评分 4 （最差）：>50% 的肾小管萎缩 |
M3 和 M12 移植后
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亚临床排斥和边缘病变的发生率（数量）
大体时间：M3
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关于排斥的组织学证据和临床发现的亚临床排斥和临界病变的发生率。 亚临床排斥反应：无临床症状的排斥反应，是在进行移植物活检时偶然诊断出来的。 临床疑似 BPAR：因出现临床症状（发热、疼痛、肌酐升高）而疑似排斥反应，然后通过移植物活检证实。 交界性病变：怀疑是急性 T 细胞介导的排斥反应。 当不存在内膜动脉炎，但有小管炎病灶伴轻微间质浸润或间质浸润伴轻度小管炎时使用此类别。 |
M3
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估计肾小球滤过率 (eGFR) 相对于基线 (M3) 的变化
大体时间：M3（基线）到 M12 移植后
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eGFR 根据肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 公式计算，肌酐清除率根据 Cockcroft-Gault 公式计算 (mL/min/1.73m²)。 LOCF = 上次观察结转 |
M3（基线）到 M12 移植后
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M12 时估计肾小球滤过率 (eGFR) 相对于基线 (M3) 的变化 - ANCOVA 模型
大体时间：基线 (M3)、M12
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根据简化的 MDRD 公式计算 eGFR 并根据 Cockcroft-Gault 公式计算肌酐清除率 (mL/min/1.73m²)，评估平均患者肾功能。
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基线 (M3)、M12
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尿蛋白/肌酐比值的变化（无估算）
大体时间：第 3 个月（基线）、第 12 个月
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根据单变量分析（ITT 活检 M3 和 M12），与 M3 和 M12 之间的 EMT 进展相关的因素之一。
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第 3 个月（基线）、第 12 个月
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治疗失败
大体时间：M6 和 M12 移植后
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治疗失败定义为活检证实的急性排斥反应 (BPAR)、移植物丢失、死亡或失访。
它是在随机化和移植后 6 个月和 12 个月之间进行评估的。
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M6 和 M12 移植后
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经证实的急性排斥反应 (BPAR) 的活检类型
大体时间：M6 和 M12 移植后
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根据 2005/2007 班夫组织学分类系统，活检证实的急性排斥反应 (BPAR) 被定义为 IA、IB、IIA、IIB 或 III 级活检。 IA 级活检：明显的间质浸润（> 25% 的实质）和中度肾小管炎病灶（> 4 个单核细胞/肾小管横截面或 10 个肾小管细胞群）。 IB 级活检：显着间质浸润（> 25% 的实质）和严重肾小管炎病灶（> 10 个单核细胞/肾小管横截面或 10 个肾小管细胞群）。 IIA 级活检：轻度至中度内膜动脉炎。 活检分级 IIB：严重的内膜动脉炎占管腔面积的 > 25%。 III 级活检：透壁（全血管壁厚度）动脉炎和/或动脉纤维蛋白样改变和内侧平滑肌细胞坏死（伴有淋巴细胞炎症）。 |
M6 和 M12 移植后
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BPAR 的严重性
大体时间：M6 和 M12 移植后
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根据 2005/2007 班夫组织学分类系统，活检证实的急性排斥反应 (BPAR) 被定义为 IA、IB、IIA、IIB 或 III 级活检。 IA 级活检：明显的间质浸润（> 25% 的实质）和中度肾小管炎病灶（> 4 个单核细胞/肾小管横截面或 10 个肾小管细胞群）。 IB 级活检：显着间质浸润（> 25% 的实质）和严重肾小管炎病灶（> 10 个单核细胞/肾小管横截面或 10 个肾小管细胞群）。 IIA 级活检：轻度至中度内膜动脉炎。 活检分级 IIB：严重的内膜动脉炎占管腔面积的 > 25%。 III 级活检：透壁（全血管壁厚度）动脉炎和/或动脉纤维蛋白样改变和内侧平滑肌细胞坏死（伴有淋巴细胞炎症）。 |
M6 和 M12 移植后
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BPAR 的发生率（数量）
大体时间：M6 和 M12 移植后
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根据 2005/2007 班夫组织学分类系统，活检证实的急性排斥反应 (BPAR) 被定义为 IA、IB、IIA、IIB 或 III 级活检。
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M6 和 M12 移植后
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移植物丢失参与者的发生率（人数）
大体时间：M6 和 M12 移植后
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如果参与者接受了移植肾切除术，则肾切除术当天被视为移植物丢失之日。
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M6 和 M12 移植后
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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