RA 膝关节抗 TNF 或 B 细胞耗竭治疗前后的引流 PLN 和滑膜炎症

本研究的具体目的是检查在使用 TNF 拮抗剂或 B 细胞耗竭治疗前后 RA 患者膝关节引流 PLN 与滑膜炎症之间的形态学和功能关系。 对 RA 的信息和实用临床生物标志物的广泛搜索已经产生了几种候选物，包括 CRP、抗 CCP 抗体和基质金属蛋白酶 3 (MMP-3)，但这些可溶性分子中没有一种可以高度确定地预测疾病进展，并且还没有发现可以预测耀斑的生物标志物。 因此，我们发现在小鼠模型中 PLN 崩溃先于关节炎发作提供了一种新的生物标志物，它可能在 RA 中具有重要价值，但需要在人类中进行验证。 为此，我们提出了两个临床试点，旨在通过 3T CE-MRI 和多普勒超声测试活动性 RA 中 PLN 评估和量化的有效性和可行性。 这些试验的第二个目标是查看对 TNF 拮抗剂或 B 细胞耗竭的临床反应与 PLN 大小或 CE 模式的变化之间是否存在关系。 下面概述的初步研究旨在检验抗 TNF 或 BCDT 的有效临床反应与引流 LN 功能增加相关的假设。 虽然我们的总体目标是确定 Doppler US 是否可以预测耀斑，但我们必须首先确定这种方法的有效性和可行性，以便我们可以设计一个设计合理且动力充足的临床试验。

目的 A：通过 MRI 评估 TNF 抑制对 RA 患者 PLN 体积和 CE 的影响，并比较多普勒超声的有效性以实现相同的结果测量。

假设：膝关节类风湿性滑膜炎是由滑膜和/或引流 PLN 中单核细胞/巨噬细胞过度表达 TNF 引发的，这会产生超过 PLN 引流能力的炎症。 这导致从关节和关节炎发作中排出的炎症细胞减少。 RA 中有效的抗 TNF 治疗将导致 PLN 功能增加，这是由于细胞结构和从滑膜到引流结的淋巴流动减少。

基本原理：为了解决我们的第一个假设，我们计划通过分析 3T CE-MRI 和多普勒超声在发炎的 RA 膝关节中量化 PLN 的能力来确定引流 LN 功能的有效性和可行性。 虽然 CE-MRI（体积 x CE）将是基于我们临床前研究的 PLN 功能的主要结果测量，但这种方法不适用于标准临床实践。 此外，由于成本、时间、便利性和资源可用性，连续 MRI 监测 RA 的耀斑是不可行的。 因此，将进行平行的美国研究以确定这种在风湿病学实践中获得认可的仪器是否可以生成准确和可量化的 PLN 测量值。

目的 B. 评估抗 CD20 治疗对在一段有效的抗 TNF 治疗后“发作”的 RA 患者的 PLN 体积和 CE 的影响。

假设：已通过抗 TNF 治疗得到有效控制的患者的 RA 发作是由局部损伤引起的，局部损伤会触发 B 细胞迁移并促使 LN 关闭并减少炎症细胞从关节排出。 这些患者的有效抗 CD20 BCDT 治疗将与 PLN 功能增加和滑膜炎症减少相关。

基本原理：RA 是一种复杂的综合征，其中过量的 TNF 产生是疾病发病机制的核心。 虽然约 70% 的这些患者可以通过抗 TNF 疗法得到有效控制，但额外的伤害（即 局部免疫反应或创伤）会导致某些患者无法通过标准抗 TNF 疗法充分抑制的发作 (80, 81)。 许多使用一种或多种抗 TNF 疗法发作的患者确实对 BCDT 有反应 (26)。 对此的解释符合我们在 TNF-Tg 小鼠中的初步发现，即与 RA 滑膜共享淋巴管的局部免疫炎症反应可诱导引流 LN 中单核细胞/巨噬细胞中的 CXCL13 表达，这些细胞和可溶性 CXCL13 进入 LN通过淋巴管并触发 B 细胞大量迁移到皮质旁窦。 这种 B 细胞易位导致炎症细胞的流出减少，这已经通过抗肿瘤坏死因子治疗得以维持，并表现为关节炎发作。 为了为旨在检验目标 2 中概述的这一假设的小鼠实验提供人类相关性，并为临床试验提供可行性数据以检验这种新的作用机制，我们将评估 RA 患者抗 CD20 BCDT 后的 PLN 放射学变化谁在抗肿瘤坏死因子治疗中发作。 我们还将评估 DAS28 临床反应。