Дренирование PLN и синовиальное воспаление при ревматоидном артрите коленных суставов до и после терапии анти-ФНО или терапией истощения В-клеток

Конкретной целью этого исследования является изучение морфологической и функциональной взаимосвязи между дренирующим PLN и синовиальным воспалением в коленных суставах пациентов с РА до и после терапии антагонистами TNF или терапией истощения B-клеток. Обширный поиск информативных и практических клинических биомаркеров РА выявил несколько кандидатов, включая СРБ, анти-ЦЦП-антитела и матриксную металлопротеиназу-3 (ММР-3), но ни одна из этих растворимых молекул не может предсказать прогрессирование заболевания с высокой степенью достоверности. и не было идентифицировано биомаркера, который мог бы предсказать обострение. Таким образом, наши выводы о том, что коллапс PLN предшествует обострению артрита в мышиной модели, предлагают новый биомаркер, который может иметь большое значение при РА, но требует подтверждения на людях. С этой целью мы предлагаем два клинических пилотных проекта, которые предназначены для проверки достоверности и возможности оценки и количественного определения PLN при активном РА с помощью 3T CE-MRI и допплеровского УЗИ. Вторая цель этих экспериментальных исследований состоит в том, чтобы увидеть, существует ли связь между клиническим ответом либо на антагонист ФНО, либо на истощение В-клеток, и изменением размера или CE картины PLN. Пилотные исследования, описанные ниже, предназначены для проверки гипотез о том, что эффективный клинический ответ на анти-TNF или BCDT связан с усилением дренирующей функции LN. В то время как наша общая цель состоит в том, чтобы определить, может ли ультразвуковая допплерография предсказать обострение, мы должны сначала установить достоверность и осуществимость этого подхода, чтобы мы могли разработать клиническое исследование, которое должно быть правильно спланировано и иметь адекватную мощность.

Цель A: оценить влияние ингибирования TNF на объем и CE в PLN у пациентов с РА с помощью МРТ и сравнить эффективность допплеровского УЗИ для достижения тех же показателей результата.

Гипотеза: ревматоидный синовит коленного сустава вызывается избыточной экспрессией TNF моноцитами/макрофагами в синовиальной оболочке и/или дренирующим PLN, что вызывает воспаление, превышающее способность дренирования PLN. Это приводит к уменьшению выхода воспалительных клеток из сустава и обострению артрита. Эффективная анти-ФНО терапия при РА приведет к усилению функции PLN из-за снижения клеточности и лимфатического потока от синовиальной оболочки к дренирующему узлу.

Обоснование: чтобы рассмотреть нашу первую гипотезу, мы планируем определить достоверность и осуществимость дренирования функции ЛУ путем анализа способности 3T CE-MRI и допплеровского УЗИ количественно определять PLN в воспаленных коленных суставах с ревматоидным артритом. В то время как CE-MRI (объем x CE) будет основной мерой оценки функции PLN на основе наших доклинических исследований, этот подход не может быть адаптирован к стандартной клинической практике. Кроме того, серийные МРТ для мониторинга вспышки при РА нецелесообразны из-за стоимости, времени, удобства и доступности ресурсов. Таким образом, будут проведены параллельные УЗ-исследования, чтобы определить, может ли этот прибор, который получает признание в ревматологической практике, давать точные и поддающиеся количественной оценке измерения PLN.

Цель B. Оценить влияние анти-CD20-терапии на объем и CE в PLN у пациентов с РА, которые «вспыхивают» после периода эффективной анти-TNF-терапии.

Гипотеза. Обострение РА у пациентов, которые эффективно лечились анти-ФНО терапией, вызвано локальным поражением, которое запускает миграцию В-клеток и ускоряет выключение лимфатического узла и уменьшает выход воспалительных клеток из сустава. Эффективная анти-CD20 BCDT-терапия у этих пациентов будет коррелировать с усилением функции PLN и уменьшением воспаления в синовиальной оболочке.

Обоснование: РА представляет собой сложный синдром, при котором избыточная продукция ФНО играет центральную роль в патогенезе заболевания. В то время как около 70% этих пациентов можно эффективно лечить анти-ФНО терапией, дополнительное повреждение (т.е. локальный иммунный ответ или травма) приводит к обострению, которое у некоторых пациентов не может быть адекватно подавлено стандартной анти-ФНО терапией (80, 81). Многие пациенты, у которых наблюдается обострение на фоне одного или нескольких препаратов против TNF, реагируют на BCDT (26). Объяснение этого, которое соответствует нашим предварительным результатам на мышах TNF-Tg, заключается в том, что локальный иммунно-воспалительный ответ, который имеет общие лимфатические пути с синовиальной оболочкой РА, может индуцировать экспрессию CXCL13 в моноцитах/макрофагах в дренирующем ЛУ, и эти клетки и растворимый CXCL13 попадают в ЛУ. через лимфатические сосуды и вызывает массовую миграцию В-клеток в паракортикальные синусы. Эта транслокация В-клеток приводит к уменьшению выхода воспалительных клеток, который поддерживается анти-ФНО терапией, и проявляется в виде обострения артрита. Чтобы обеспечить корреляцию экспериментов с мышами на людях, предназначенных для проверки этой гипотезы, изложенной в цели 2, и получить технико-экономические данные для клинических испытаний для проверки этого нового механизма действия, мы оценим рентгенографические изменения PLN после анти-CD20 BCDT у пациентов с РА. которые вспыхивают на анти-ФНО терапии. Мы также оценим клинические ответы DAS28.