PLN levezetése és szinoviális gyulladás RA térdízületekben TNF vagy B-sejt kimerülés elleni terápia előtt és után

Ennek a tanulmánynak a konkrét célja az RA-s betegek térdízületeinek drenáló PLN és szinoviális gyulladás közötti morfológiai és funkcionális kapcsolatának vizsgálata TNF-antagonisták vagy B-sejt-depléciós terápia előtt és után. Az RA informatív és gyakorlati klinikai biomarkereinek kiterjedt kutatása során számos jelölt született, köztük a CRP, az anti-CCP antitestek és a mátrix metalloproteináz-3 (MMP-3), de ezen oldható molekulák egyike sem képes nagy biztonsággal előre jelezni a betegség progresszióját. és nem azonosítottak olyan biomarkert, amely előre jelezhetné a fellángolást. Így azon megállapításaink, hogy a PLN összeomlása megelőzi az ízületi gyulladás fellángolását az egérmodellben, egy új biomarkert kínál, amely nagy értékű lehet RA-ban, de emberben validálást igényel. Ebből a célból két klinikai kísérletet javasolunk, amelyek célja a PLN értékelés és számszerűsítés érvényességének és megvalósíthatóságának tesztelése aktív RA-ban 3T CE-MRI és Doppler US segítségével. E kísérletek második célja annak megállapítása, hogy van-e kapcsolat a TNF-antagonistára vagy a B-sejt-kiürülésre adott klinikai válasz és a PLN méretének vagy CE-mintázatának változása között. Az alábbiakban felvázolt kísérleti tanulmányok célja, hogy teszteljék azokat a hipotéziseket, amelyek szerint az anti-TNF-re vagy BCDT-re adott hatékony klinikai válasz az LN-elvezető funkció növekedésével jár. Bár általános célunk annak meghatározása, hogy a Doppler US képes-e előre jelezni a fellángolást, először is meg kell állapítanunk ennek a megközelítésnek az érvényességét és megvalósíthatóságát, hogy megfelelően megtervezett és megfelelően meghajtott klinikai vizsgálatot tervezhessünk.

A. cél: A TNF-gátlásnak a volumenre és a CE-re gyakorolt ​​hatásának felmérése RA-s betegek PLN-ében MRI-vel, és összehasonlítani a Doppler US hatékonyságát ugyanazon eredmények elérése érdekében.

Hipotézis: A térd rheumatoid synovitist a TNF túlzott expressziója váltja ki a monociták/makrofágok által a szinoviumban és/vagy a drenáló PLN, ami a PLN-elvezető képességet meghaladó gyulladást okoz. Ez csökkenti a gyulladásos sejtek kilépését az ízületből és az ízületi gyulladást. A hatékony anti-TNF terápia RA-ban megnövekedett PLN-funkciót eredményez a csökkent sejtszám és a nyirokáramlás miatt az ízületből a drenázscsomóba.

Indoklás: Első hipotézisünk megválaszolásához azt tervezzük, hogy meghatározzuk az LN-funkció kiürítésének érvényességét és megvalósíthatóságát a 3T CE-MRI és a Doppler US képességének elemzése a PLN számszerűsítésére gyulladt RA térdekben. Míg preklinikai vizsgálataink alapján a CE-MRI (térfogat x CE) lesz a PLN funkció elsődleges kimeneti mérőszáma, ez a megközelítés nem adaptálható a szokásos klinikai gyakorlathoz. Ezenkívül az RA fellángolásának monitorozására szolgáló sorozatos MRI-k nem kivitelezhetők a költségek, az idő, a kényelem és az erőforrások rendelkezésre állása miatt. Így párhuzamosan US-vizsgálatokat is végeznek annak megállapítására, hogy ez a reumatológiai gyakorlatban egyre elfogadottabb műszer képes-e pontos és számszerűsíthető PLN méréseket generálni.

Cél B. Felmérni az anti-CD20 terápia hatását a volumenre és a CE-re a PLN-ben olyan RA-s betegeknél, akik „fellángolnak” egy hatékony anti-TNF terápia után.

Hipotézis: Az anti-TNF terápiával hatékonyan kezelt betegek RA fellángolását egy lokális inzultus okozza, amely B-sejt migrációt vált ki, és kiváltja a LN leállását és csökkenti a gyulladásos sejtek kilépését az ízületből. A hatékony anti-CD20 BCDT terápia ezeknél a betegeknél korrelál a megnövekedett PLN-funkcióval és az ízületi gyulladás csökkenésével.

Indoklás: Az RA egy összetett szindróma, amelyben a túlzott TNF-termelés központi szerepet játszik a betegség patogenezisében. Míg ezeknek a betegeknek körülbelül 70%-a hatékonyan kezelhető anti-TNF terápiával, egy további inzultus (pl. lokális immunválasz vagy trauma) olyan fellángolást eredményez, amelyet a standard anti-TNF terápiával nem lehet megfelelően elnyomni egyes betegeknél (80, 81). Sok olyan beteg, aki egy vagy több TNF-ellenes terápiát kap, reagál a BCDT-re (26). Ennek magyarázata, amely illeszkedik a TNF-Tg egerekkel kapcsolatos előzetes megállapításainkhoz, az az, hogy egy helyi immun-gyulladásos válasz, amely a nyirokrendszerben osztozik az RA szinoviummal, CXCL13 expressziót indukálhat a monocitákban/makrofágokban a drenáló LN-ben, és ezek a sejtek és az oldható CXCL13 bejut az LN-be. a nyirokereken keresztül, és kiváltja a B-sejtek tömeges migrációját a paracorticalis sinusokba. Ez a B-sejt-transzlokáció a gyulladásos sejtek csökkent kilépését eredményezi, amelyet az anti-TNF-terápia fenntartott, és ízületi gyulladásként nyilvánul meg. Annak érdekében, hogy a 2. célban felvázolt hipotézis tesztelésére tervezett egérkísérletek humán korrelációját biztosítsuk, és megvalósíthatósági adatokat állítsunk elő egy klinikai vizsgálathoz az új hatásmechanizmus tesztelésére, értékelni fogjuk az anti-CD20 BCDT-t követő PLN radiográfiás változásokat RA-s betegekben. akik fellángolnak az anti-TNF terápián. A DAS28 klinikai válaszait is értékelni fogjuk.