Dränerande PLN och synovial inflammation i RA knäleder Pre och Post Anti-TNF eller B-cellsutarmningsterapi

Det specifika syftet med denna studie är att undersöka det morfologiska och funktionella sambandet mellan dränerande PLN och synovial inflammation i knälederna hos RA-patienter före och efter behandling med TNF-antagonister eller B-cellsutarmningsterapi. Det omfattande sökandet efter informativa och praktiska kliniska biomarkörer för RA har producerat flera kandidater inklusive CRP, anti-CCP-antikroppar och matrismetalloproteinas-3 (MMP-3), men ingen av dessa lösliga molekyler kan förutsäga sjukdomsprogression med en hög grad av säkerhet, och ingen biomarkör har identifierats som kan förutsäga flare. Sålunda erbjuder våra fynd att PLN-kollaps föregår artritflamma i den murina modellen en ny biomarkör som kan vara av stort värde vid RA, men som kräver validering hos människor. För detta ändamål föreslår vi två kliniska pilotprojekt som är utformade för att testa giltigheten och genomförbarheten av PLN-bedömning och kvantifiering vid aktiv RA med 3T CE-MRI och Doppler US. Det andra målet med dessa piloter är att se om det finns ett samband mellan det kliniska svaret på antingen en TNF-antagonist eller B-cellsutarmning och en förändring i storleken eller CE-mönstret för PLN. Pilotstudierna som beskrivs nedan är utformade för att testa hypoteserna att ett effektivt kliniskt svar på anti-TNF eller BCDT är associerat med en ökning av dränerande LN-funktion. Även om vårt övergripande mål är att avgöra om Doppler US kan förutsäga flare, måste vi först fastställa giltigheten och genomförbarheten av detta tillvägagångssätt så att vi kan utforma en klinisk prövning som är korrekt utformad och adekvat driven.

Syfte A: Att bedöma effekten av TNF-hämning på volym och CE i PLN hos RA-patienter genom MRT, och jämföra effektiviteten av Doppler UL för att uppnå samma resultatmått.

Hypotes: Reumatoid synovit i knäet utlöses av TNF-överuttryck av monocyter/makrofager i synovium och/eller dränerande PLN, vilket ger en inflammation som överstiger PLN dräneringskapacitet. Detta resulterar i minskat utträde av inflammatoriska celler från leden och artritisk flare. Effektiv anti-TNF-terapi vid RA kommer att resultera i ökad PLN-funktion på grund av minskad cellularitet och lymfatiskt flöde från synovium till den dränerande noden.

Motivering: För att ta itu med vår första hypotes planerar vi att bestämma giltigheten och genomförbarheten av att dränera LN-funktionen genom att analysera förmågan hos 3T CE-MRI och Doppler US att kvantifiera PLN i inflammerade RA-knän. Medan CE-MRI (volym x CE) kommer att vara det primära utfallsmåttet på PLN-funktion baserat på våra prekliniska studier, är detta tillvägagångssätt inte anpassningsbart till vanlig klinisk praxis. Dessutom är seriella MRI för att övervaka flare i RA inte möjliga på grund av kostnad, tid, bekvämlighet och tillgänglighet av resurser. Således kommer parallella amerikanska studier att utföras för att avgöra om detta instrument, som håller på att få acceptans inom reumatologisk praxis, kan generera korrekta och kvantifierbara PLN-mätningar.

Syfte B. Att bedöma effekten av anti-CD20-terapi på volym och CE i PLN hos RA-patienter som "blossar" efter en period av effektiv anti-TNF-terapi.

Hypotes: RA-utbrott hos patienter som hade behandlats effektivt med anti-TNF-terapi orsakas av en lokal förolämpning som utlöser B-cellsmigration och utlöser LN-avstängning och minskad inflammatorisk cellutträde från leden. Effektiv anti-CD20 BCDT-terapi hos dessa patienter kommer att korrelera med ökad PLN-funktion och minskad inflammation i synovium.

Bakgrund: RA är ett komplext syndrom där överskott av TNF-produktion är central för sjukdomspatogenes. Medan ~70 % av dessa patienter kan hanteras effektivt med anti-TNF-terapi, kan en ytterligare förolämpning (dvs. lokalt immunsvar eller trauma) resulterar i en flare som inte kan undertryckas adekvat med standard anti-TNF-terapi hos vissa patienter (80, 81). Många patienter som blossar på en eller flera anti-TNF-terapier svarar på BCDT (26). En förklaring till detta som passar våra preliminära fynd i TNF-Tg-mössen är att ett lokalt immuninflammatoriskt svar som delar lymfatiska organ med RA-synovium kan inducera CXCL13-uttryck i monocyter/makrofager i det dränerande LN och dessa celler och löslig CXCL13 kommer in i LN. via lymfan och utlöser massmigration av B-celler in i de parakortikala bihålorna. Denna B-cellstranslokation resulterar i minskat utträde av inflammatoriska celler, som hade bibehållits genom anti-TNF-terapi, och manifesterar sig som en artritisk flare. För att tillhandahålla en mänsklig korrelation för de murina experimenten utformade för att testa denna hypotes som beskrivs i mål 2, och för att producera genomförbarhetsdata för en klinisk prövning för att testa denna nya verkningsmekanism, kommer vi att utvärdera PLN-röntgenförändringar efter anti-CD20 BCDT hos RA-patienter som blossar på anti-TNF-terapi. Vi kommer också att utvärdera DAS28 kliniska svar.