항TNF 또는 B 세포 고갈 요법 전후의 RA 무릎 관절에서 PLN 및 윤활막 염증 배출

이 연구의 구체적인 목적은 TNF 길항제 또는 B 세포 고갈 요법을 사용한 치료 전과 후 류마티스관절염 환자의 슬관절에서 배액 PLN과 윤활막 염증 사이의 형태학적 및 기능적 관계를 조사하는 것입니다. RA의 유익하고 실용적인 임상 바이오마커에 대한 광범위한 검색은 CRP, 항-CCP 항체 및 매트릭스 메탈로프로티나아제-3(MMP-3)를 포함한 여러 후보를 생성했지만 이러한 가용성 분자 중 어느 것도 높은 확실성으로 질병 진행을 예측할 수 없습니다. 플레어를 예측할 수 있는 바이오마커가 확인되지 않았습니다. 따라서 쥐 모델에서 PLN 붕괴가 관절염 발적에 선행한다는 우리의 발견은 RA에서 큰 가치가 있을 수 있는 새로운 바이오마커를 제공하지만 인간에서 검증이 필요합니다. 이를 위해 3T CE-MRI 및 Doppler US에 의한 활성 RA에서 PLN 평가 및 정량화의 타당성과 타당성을 테스트하도록 설계된 두 가지 임상 시험을 제안합니다. 이 파일럿의 두 번째 목표는 TNF 길항제 또는 B 세포 고갈에 대한 임상 반응과 PLN의 크기 또는 CE 패턴의 변화 사이에 관계가 있는지 확인하는 것입니다. 아래에 요약된 파일럿 연구는 항-TNF 또는 BCDT에 대한 효과적인 임상 반응이 배액 LN 기능의 증가와 관련이 있다는 가설을 테스트하기 위해 고안되었습니다. 우리의 전반적인 목표는 Doppler US가 발적을 예측할 수 있는지 확인하는 것이지만, 적절하게 설계되고 적절하게 검증된 임상 시험을 설계할 수 있도록 먼저 이 접근 방식의 타당성과 실행 가능성을 확립해야 합니다.

목표 A: MRI로 RA 환자의 PLN에서 용적 및 CE에 대한 TNF 억제 효과를 평가하고 동일한 결과 측정을 달성하기 위한 Doppler US의 효과를 비교합니다.

가설: 무릎의 류마티스성 윤활막염은 윤활막 및/또는 배수 PLN의 단핵구/대식세포에 의한 TNF 과발현에 의해 유발되며, 이는 PLN 배수 용량을 초과하는 염증을 생성합니다. 이로 인해 관절 및 관절염 발적에서 염증 세포 유출이 감소합니다. RA에서 효과적인 항-TNF 요법은 윤활막에서 배액 결절로의 림프 흐름 및 세포질 감소로 인해 PLN 기능을 증가시킬 것입니다.

근거: 첫 번째 가설을 다루기 위해 염증이 있는 RA 무릎에서 PLN을 정량화하는 3T CE-MRI 및 Doppler US의 능력을 분석하여 LN 기능 배출의 타당성과 타당성을 결정할 계획입니다. CE-MRI(볼륨 x CE)가 전임상 연구에 기반한 PLN 기능의 주요 결과 측정이 될 것이지만, 이 접근법은 표준 임상 실습에 적용할 수 없습니다. 또한 RA에서 플레어를 모니터링하기 위한 직렬 MRI는 비용, 시간, 편의성 및 리소스 가용성으로 인해 실현 가능하지 않습니다. 따라서 류마티스 진료에서 인정을 받고 있는 이 기기가 정확하고 정량화 가능한 PLN 측정을 생성할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 병행 미국 연구가 수행될 것입니다.

목표 B. 효과적인 항-TNF 치료 기간 후 "발적"하는 RA 환자의 PLN에서 용적 및 CE에 대한 항-CD20 치료의 효과를 평가하기 위함.

가설: 항TNF 요법으로 효과적으로 관리된 환자의 RA 플레어는 B 세포 이동을 유발하고 LN 종료를 촉진하고 관절에서 염증 세포 유출을 감소시키는 국소 손상에 의해 발생합니다. 이들 환자에서 효과적인 항-CD20 BCDT 요법은 활막의 PLN 기능 증가 및 염증 감소와 관련이 있을 것입니다.

근거: RA는 과도한 TNF 생산이 질병 발병의 중심인 복잡한 증후군입니다. 이러한 환자의 ~70%는 항TNF 요법으로 효과적으로 관리할 수 있지만 추가적인 손상(즉, 국소 면역 반응 또는 외상) 일부 환자에서 표준 항-TNF 요법으로 적절하게 억제할 수 없는 발적을 초래합니다(80, 81). 하나 이상의 항-TNF 요법에 플레어하는 많은 환자는 BCDT에 반응합니다(26). TNF-Tg 마우스에서 우리의 예비 연구 결과에 맞는 이에 대한 설명은 RA 활액막과 림프계를 공유하는 국소 면역 염증 반응이 배액 LN의 단핵구/대식세포에서 CXCL13 발현을 유도할 수 있고 이러한 세포와 ​​가용성 CXCL13이 LN으로 들어간다는 것입니다. 림프관을 통해 B 세포가 대뇌 피질 부비동으로 대량 이동합니다. 이 B 세포 전좌는 항-TNF 요법에 의해 유지되었던 염증 세포의 유출을 감소시키고 관절염 플레어로 나타납니다. 목표 2에 요약된 이 가설을 테스트하기 위해 고안된 쥐 실험에 대한 인간 상관 관계를 제공하고 이 새로운 작용 메커니즘을 테스트하기 위한 임상 시험에 대한 타당성 데이터를 생성하기 위해 우리는 RA 환자에서 항-CD20 BCDT에 따른 PLN 방사선학적 변화를 평가할 것입니다. 항 TNF 요법에 플레어하는 사람. 우리는 또한 DAS28 임상 반응을 평가할 것입니다.