Drenerende PLN og synovial betennelse i RA kneledd før og etter anti-TNF eller B-celleutarmingsterapi

Det spesifikke målet med denne studien er å undersøke det morfologiske og funksjonelle forholdet mellom drenerende PLN og synovial betennelse i kneledd hos RA-pasienter før og etter terapi med TNF-antagonister eller B-celleutarmingsterapi. Det omfattende søket etter informative og praktiske kliniske biomarkører for RA har produsert flere kandidater inkludert CRP, anti-CCP antistoffer og matrise metalloproteinase-3 (MMP-3), men ingen av disse løselige molekylene kan forutsi sykdomsprogresjon med høy grad av sikkerhet, og ingen biomarkør er identifisert som kan forutsi fakkel. Derfor tilbyr funnene våre om at PLN-kollaps går foran leddgiktoppblussing i den murine modellen en ny biomarkør som kan være av stor verdi ved RA, men som krever validering hos mennesker. For dette formål foreslår vi to kliniske piloter som er designet for å teste gyldigheten og gjennomførbarheten av PLN-vurdering og kvantifisering ved aktiv RA ved 3T CE-MRI og Doppler US. Det andre målet med disse pilotene er å se om det er en sammenheng mellom den kliniske responsen på enten en TNF-antagonist eller B-celleutarming og en endring i størrelsen eller CE-mønsteret til PLN. Pilotstudiene skissert nedenfor er utformet for å teste hypotesene om at en effektiv klinisk respons på anti-TNF eller BCDT er assosiert med en økning i drenerende LN-funksjon. Mens vårt overordnede mål er å avgjøre om Doppler US kan forutsi bluss, må vi først etablere gyldigheten og gjennomførbarheten av denne tilnærmingen slik at vi kan designe en klinisk studie som er riktig utformet og tilstrekkelig drevet.

Mål A: Å vurdere effekten av TNF-hemming på volum og CE i PLN hos RA-pasienter ved MR, og sammenligne effektiviteten av Doppler UL for å oppnå samme resultatmål.

Hypotese: Revmatoid synovitt i kneet utløses av TNF-overekspresjon av monocytter/makrofager i synovium og/eller drenerende PLN, som gir betennelse som overstiger PLN-dreneringskapasitet. Dette resulterer i redusert inflammatorisk celleutgang fra leddet og leddgikt. Effektiv anti-TNF-terapi ved RA vil resultere i økt PLN-funksjon på grunn av redusert cellularitet og lymfatisk flyt fra synovium til drenerende node.

Begrunnelse: For å adressere vår første hypotese, planlegger vi å bestemme gyldigheten og gjennomførbarheten av drenering av LN-funksjon ved å analysere evnen til 3T CE-MRI og Doppler US til å kvantifisere PLN i betente RA-knær. Mens CE-MRI (volum x CE) vil være det primære utfallsmålet for PLN-funksjon basert på våre prekliniske studier, kan denne tilnærmingen ikke tilpasses standard klinisk praksis. Videre er serielle MR-er for å overvåke fakkel i RA ikke mulig på grunn av kostnad, tid, bekvemmelighet og tilgjengelighet av ressurser. Det vil derfor bli utført parallelle amerikanske studier for å avgjøre om dette instrumentet, som er i ferd med å få aksept i revmatologisk praksis, kan generere nøyaktige og kvantifiserbare PLN-målinger.

Mål B. Å vurdere effekten av anti-CD20-terapi på volum og CE i PLN hos RA-pasienter som "blusser" etter en periode med effektiv anti-TNF-behandling.

Hypotese: RA-oppbluss hos pasienter som har blitt effektivt behandlet med anti-TNF-terapi er forårsaket av en lokal fornærmelse som utløser B-cellemigrasjon og utløser LN-avstenging og redusert inflammatorisk celleutgang fra leddet. Effektiv anti-CD20 BCDT-behandling hos disse pasientene vil korrelere med økt PLN-funksjon og redusert betennelse i synovium.

Begrunnelse: RA er et komplekst syndrom der overskudd av TNF-produksjon er sentralt for sykdomspatogenesen. Mens ~70 % av disse pasientene effektivt kan behandles med anti-TNF-terapi, kan en ekstra fornærmelse (dvs. lokal immunrespons eller traume) resulterer i en oppblussing som ikke kan undertrykkes tilstrekkelig med standard anti-TNF-behandling hos noen pasienter (80, 81). Mange pasienter som blusser på en eller flere anti-TNF-terapier reagerer på BCDT (26). En forklaring på dette som passer til våre foreløpige funn i TNF-Tg-musene er at en lokal immun-inflammatorisk respons som deler lymfatisk med RA synovium kan indusere CXCL13-ekspresjon i monocytter/makrofager i drenerende LN og disse cellene og løselig CXCL13 kommer inn i LN. via lymfesystemet og utløser massemigrering av B-celler inn i de parakortikale bihulene. Denne B-celle-translokasjonen resulterer i redusert utgang av inflammatoriske celler, som hadde blitt opprettholdt av anti-TNF-terapi, og manifesterer seg som en artrittoppbluss. For å gi en menneskelig korrelasjon for de murine eksperimentene designet for å teste denne hypotesen skissert i mål 2, og for å produsere gjennomførbarhetsdata for en klinisk studie for å teste denne nye virkningsmekanismen, vil vi evaluere PLN radiografiske endringer etter anti-CD20 BCDT hos RA-pasienter som blusser på anti-TNF-terapi. Vi vil også vurdere kliniske svar fra DAS28.