PLN drenante e infiammazione sinoviale nelle articolazioni del ginocchio dell'artrite reumatoide prima e dopo la terapia anti-TNF o di deplezione delle cellule B

Lo scopo specifico di questo studio è esaminare la relazione morfologica e funzionale tra il PLN drenante e l'infiammazione sinoviale nelle articolazioni del ginocchio dei pazienti affetti da AR prima e dopo la terapia con antagonisti del TNF o terapia di deplezione delle cellule B. L'ampia ricerca di biomarcatori clinici informativi e pratici dell'AR ha prodotto diversi candidati tra cui CRP, anticorpi anti-CCP e metalloproteinasi-3 della matrice (MMP-3), ma nessuna di queste molecole solubili può prevedere la progressione della malattia con un alto grado di certezza, e non è stato identificato alcun biomarcatore in grado di prevedere la riacutizzazione. Pertanto, le nostre scoperte secondo cui il collasso del PLN precede la riacutizzazione dell'artrite nel modello murino offre un nuovo biomarcatore che può essere di grande valore nell'AR, ma richiede la convalida negli esseri umani. A tal fine, proponiamo due progetti pilota clinici progettati per testare la validità e la fattibilità della valutazione e della quantificazione del PLN nell'AR attiva mediante 3T CE-MRI e Doppler US. Il secondo obiettivo di questi progetti pilota è vedere se esiste una relazione tra la risposta clinica a un antagonista del TNF o alla deplezione delle cellule B e un cambiamento nelle dimensioni o nel modello CE di PLN. Gli studi pilota descritti di seguito sono progettati per testare le ipotesi secondo cui un'efficace risposta clinica all'anti-TNF o al BCDT è associata a un aumento della funzione drenante del LN. Sebbene il nostro obiettivo generale sia determinare se Doppler US può prevedere la riacutizzazione, dobbiamo prima stabilire la validità e la fattibilità di questo approccio in modo da poter progettare uno studio clinico adeguatamente progettato e adeguatamente potenziato.

Obiettivo A: Valutare l'effetto dell'inibizione del TNF sul volume e CE nel PLN nei pazienti con AR mediante risonanza magnetica e confrontare l'efficacia dell'ecografia Doppler per ottenere le stesse misure di esito.

Ipotesi: la sinovite reumatoide nel ginocchio è scatenata dalla sovraespressione del TNF da parte dei monociti/macrofagi nella sinovia e/o nel PLN drenante, che produce un'infiammazione che supera la capacità drenante del PLN. Ciò si traduce in una diminuzione dell'uscita delle cellule infiammatorie dall'articolazione e nella riacutizzazione artritica. Una terapia anti-TNF efficace nell'AR si tradurrà in un aumento della funzione del PLN a causa della diminuzione della cellularità e del flusso linfatico dalla sinovia al nodo drenante.

Razionale: per affrontare la nostra prima ipotesi, abbiamo in programma di determinare la validità e la fattibilità della funzione LN drenante analizzando la capacità di 3T CE-MRI e Doppler US di quantificare PLN nelle ginocchia RA infiammate. Mentre CE-MRI (volume x CE) sarà la misura di esito primaria della funzione PLN basata sui nostri studi preclinici, questo approccio non è adattabile alla pratica clinica standard. Inoltre, le risonanze magnetiche seriali per monitorare la riacutizzazione dell'AR non sono fattibili a causa del costo, del tempo, della convenienza e della disponibilità delle risorse. Pertanto, verranno eseguiti studi statunitensi paralleli per determinare se questo strumento, che sta guadagnando accettazione nella pratica reumatologica, può generare misurazioni PLN accurate e quantificabili.

Obiettivo B. Valutare l'effetto della terapia anti-CD20 sul volume e sulla CE nel PLN in pazienti affetti da AR che "riacutizzano" dopo un periodo di terapia anti-TNF efficace.

Ipotesi: la riacutizzazione dell'artrite reumatoide nei pazienti che erano stati efficacemente gestiti dalla terapia anti-TNF è causata da un insulto locale che innesca la migrazione delle cellule B e accelera l'arresto del LN e la diminuzione dell'uscita delle cellule infiammatorie dall'articolazione. Un'efficace terapia BCDT anti-CD20 in questi pazienti sarà correlata con una maggiore funzione del PLN e una diminuzione dell'infiammazione nella sinovia.

Razionale: L'AR è una sindrome complessa in cui l'eccessiva produzione di TNF è fondamentale per la patogenesi della malattia. Sebbene circa il 70% di questi pazienti possa essere gestito efficacemente dalla terapia anti-TNF, un insulto aggiuntivo (ad es. risposta immunitaria locale o trauma) si traduce in una riacutizzazione che non può essere adeguatamente soppressa dalla terapia anti-TNF standard in alcuni pazienti (80, 81). Molti pazienti che riacutizzano con una o più terapie anti-TNF rispondono alla BCDT (26). Una spiegazione di ciò che si adatta alle nostre scoperte preliminari nei topi TNF-Tg è che una risposta immuno-infiammatoria locale che condivide i linfatici con la sinovia dell'AR può indurre l'espressione di CXCL13 nei monociti/macrofagi nel LN drenante e queste cellule e CXCL13 solubile entrano nel LN attraverso i vasi linfatici e innesca la migrazione di massa delle cellule B nei seni paracorticali. Questa traslocazione delle cellule B provoca una diminuzione dell'uscita delle cellule infiammatorie, che era stata mantenuta dalla terapia anti-TNF, e si manifesta come una riacutizzazione artritica. Per fornire un correlato umano per gli esperimenti murini progettati per testare questa ipotesi delineata nell'Aim 2, e per produrre dati di fattibilità per uno studio clinico per testare questo nuovo meccanismo d'azione, valuteremo i cambiamenti radiografici del PLN in seguito a BCDT anti-CD20 nei pazienti con AR che divampano sulla terapia anti-TNF. Valuteremo anche le risposte cliniche DAS28.