PLN drainant et inflammation synoviale dans les articulations du genou PR avant et après la thérapie anti-TNF ou la déplétion des cellules B

L'objectif spécifique de cette étude est d'examiner la relation morphologique et fonctionnelle entre le PLN drainant et l'inflammation synoviale dans les articulations du genou des patients atteints de PR avant et après un traitement par anti-TNF ou un traitement par déplétion des cellules B. La recherche approfondie de biomarqueurs cliniques informatifs et pratiques de la PR a produit plusieurs candidats, dont la CRP, les anticorps anti-CCP et la métalloprotéinase matricielle-3 (MMP-3), mais aucune de ces molécules solubles ne peut prédire la progression de la maladie avec un degré élevé de certitude, et aucun biomarqueur n'a été identifié qui puisse prédire la poussée. Ainsi, nos découvertes selon lesquelles l'effondrement du PLN précède la poussée d'arthrite dans le modèle murin offrent un nouveau biomarqueur qui peut être d'une grande valeur dans la PR, mais nécessite une validation chez l'homme. À cette fin, nous proposons deux pilotes cliniques conçus pour tester la validité et la faisabilité de l'évaluation et de la quantification des PLN dans la PR active par 3T CE-MRI et Doppler US. Le deuxième objectif de ces projets pilotes est de voir s'il existe une relation entre la réponse clinique à un antagoniste du TNF ou à une déplétion des lymphocytes B et un changement de la taille ou du schéma CE des PLN. Les études pilotes décrites ci-dessous sont conçues pour tester les hypothèses selon lesquelles une réponse clinique efficace aux anti-TNF ou à la BCDT est associée à une augmentation de la fonction LN de drainage. Bien que notre objectif général soit de déterminer si l'échographie Doppler peut prédire la poussée, nous devons d'abord établir la validité et la faisabilité de cette approche afin de pouvoir concevoir un essai clinique correctement conçu et suffisamment alimenté.

Objectif A : Évaluer l'effet de l'inhibition du TNF sur le volume et l'EC dans le PLN chez les patients atteints de PR par IRM, et comparer l'efficacité de l'échographie Doppler pour obtenir les mêmes mesures de résultats.

Hypothèse : La synovite rhumatoïde du genou est déclenchée par une surexpression du TNF par les monocytes/macrophages dans la synoviale et/ou le PLN drainant, ce qui produit une inflammation qui dépasse la capacité de drainage du PLN. Il en résulte une diminution de la sortie des cellules inflammatoires de l'articulation et de la poussée arthritique. Un traitement anti-TNF efficace dans la polyarthrite rhumatoïde entraînera une augmentation de la fonction PLN en raison de la diminution de la cellularité et du flux lymphatique de la synoviale au nœud de drainage.

Justification : Pour répondre à notre première hypothèse, nous prévoyons de déterminer la validité et la faisabilité du drainage de la fonction LN en analysant la capacité de 3T CE-MRI et Doppler US à quantifier la PLN dans les genoux enflammés de PR. Alors que l'IRM CE (volume x EC) sera la principale mesure de résultat de la fonction PLN sur la base de nos études précliniques, cette approche n'est pas adaptable à la pratique clinique standard. De plus, les IRM en série pour surveiller les poussées dans la PR ne sont pas réalisables en raison du coût, du temps, de la commodité et de la disponibilité des ressources. Ainsi, des études américaines parallèles seront réalisées pour déterminer si cet instrument, qui est de plus en plus accepté dans la pratique de la rhumatologie, peut générer des mesures de PLN précises et quantifiables.

Objectif B. Évaluer l'effet de la thérapie anti-CD20 sur le volume et la CE dans le PLN chez les patients atteints de PR qui "poussent" après une période de thérapie anti-TNF efficace.

Hypothèse : La poussée de PR chez les patients qui avaient été efficacement pris en charge par un traitement anti-TNF est causée par une agression locale qui déclenche la migration des lymphocytes B et précipite l'arrêt du LN et une diminution de la sortie des cellules inflammatoires de l'articulation. Un traitement anti-CD20 BCDT efficace chez ces patients sera corrélé à une augmentation de la fonction PLN et à une diminution de l'inflammation de la synoviale.

Justification : La polyarthrite rhumatoïde est un syndrome complexe dans lequel la production excessive de TNF est au cœur de la pathogenèse de la maladie. Alors qu'environ 70 % de ces patients peuvent être efficacement pris en charge par un traitement anti-TNF, une agression supplémentaire (c'est-à-dire réponse immunitaire locale ou traumatisme) entraîne une poussée qui ne peut pas être supprimée de manière adéquate par un traitement anti-TNF standard chez certains patients (80, 81). De nombreux patients qui font une poussée sous un ou plusieurs traitements anti-TNF répondent au BCDT (26). Une explication à cela qui correspond à nos découvertes préliminaires chez les souris TNF-Tg est qu'une réponse immunitaire-inflammatoire locale qui partage les lymphatiques avec la synovie RA peut induire l'expression de CXCL13 dans les monocytes/macrophages dans le LN drainant et ces cellules et le CXCL13 soluble pénètrent dans le LN. via les lymphatiques et déclenche la migration massive des lymphocytes B dans les sinus paracorticaux. Cette translocation des cellules B entraîne une diminution de la sortie des cellules inflammatoires, qui avait été maintenue par la thérapie anti-TNF, et se manifeste par une poussée arthritique. Pour fournir un corrélat humain aux expériences murines conçues pour tester cette hypothèse décrite dans l'objectif 2, et pour produire des données de faisabilité pour un essai clinique visant à tester ce nouveau mécanisme d'action, nous évaluerons les modifications radiographiques du PLN suite à l'anti-CD20 BCDT chez les patients atteints de PR. qui font une poussée sous traitement anti-TNF. Nous évaluerons également les réponses cliniques DAS28.