PLN:n ja niveltulehduksen tyhjennys RA-polvinivelissä ennen ja jälkeen anti-TNF- tai B-solujen ehtymisen hoitoa

Tämän tutkimuksen erityistavoitteena on tutkia morfologista ja toiminnallista suhdetta valuvan PLN:n ja niveltulehduksen välillä nivelreumapotilaiden polvinivelissä ennen ja jälkeen TNF-antagonistihoitoa tai B-solujen poistohoitoa. RA:n informatiivisten ja käytännöllisten kliinisten biomarkkerien laaja etsintä on tuottanut useita ehdokkaita, mukaan lukien CRP, anti-CCP-vasta-aineet ja matriksin metalloproteinaasi-3 (MMP-3), mutta mikään näistä liukoisista molekyyleistä ei voi ennustaa taudin etenemistä suurella varmuudella. eikä ole tunnistettu biomarkkeria, joka voisi ennustaa leimahduksen. Siten havaintomme, jonka mukaan PLN:n romahtaminen edeltää niveltulehduksen pahenemista hiirimallissa, tarjoaa uuden biomarkkerin, jolla voi olla suuri arvo nivelreumassa, mutta joka vaatii validoinnin ihmisillä. Tätä varten ehdotamme kahta kliinistä pilottia, jotka on suunniteltu testaamaan PLN:n arvioinnin ja kvantifioinnin validiteettia ja toteutettavuutta aktiivisessa RA:ssa 3T CE-MRI:llä ja Doppler US:lla. Näiden pilottien toinen tavoite on nähdä, onko kliinisen vasteen joko TNF-antagonistia tai B-solujen vähenemistä ja PLN:n koon tai CE-kuvion muutoksen välillä yhteyttä. Alla kuvatut pilottitutkimukset on suunniteltu testaamaan hypoteeseja, joiden mukaan tehokas kliininen vaste anti-TNF:lle tai BCDT:lle liittyy LN:n tyhjennystoiminnan lisääntymiseen. Vaikka yleinen tavoitteemme on määrittää, pystyykö Doppler US ennustamaan pahenemista, meidän on ensin selvitettävä tämän lähestymistavan pätevyys ja toteutettavuus, jotta voimme suunnitella kliinisen tutkimuksen, joka on suunniteltu oikein ja jolla on riittävä teho.

Tavoite A: Arvioida TNF:n eston vaikutus tilavuuteen ja CE:hen nivelreumapotilaiden PLN:ssä magneettikuvauksella ja verrata Doppler US:n tehokkuutta samojen tulosmittojen saavuttamiseksi.

Hypoteesi: Polven nivelreuma laukaisee nivelkalvon monosyyttien/makrofagien TNF:n yli-ilmentymisen ja/tai tyhjentävän PLN:n, mikä tuottaa tulehduksen, joka ylittää PLN-tyhjennyskapasiteetin. Tämä johtaa vähentyneeseen tulehdussolujen ulostuloon nivelestä ja niveltulehdukseen. Tehokas anti-TNF-terapia nivelreumassa johtaa lisääntyneeseen PLN-toimintaan johtuen vähentyneestä sellulaarisuudesta ja lymfaattisesta virtauksesta nivelkalvosta tyhjennyssolmukkeeseen.

Perustelut: Ensimmäisen hypoteesimme käsittelemiseksi aiomme määrittää LN-funktion tyhjentämisen pätevyyden ja toteutettavuuden analysoimalla 3T CE-MRI:n ja Doppler US:n kykyä kvantifioida PLN tulehtuneissa RA-polvissa. Vaikka CE-MRI (tilavuus x CE) on PLN-toiminnan ensisijainen tulosmitta prekliinisten tutkimuksiemme perusteella, tätä lähestymistapaa ei voida mukauttaa tavanomaiseen kliiniseen käytäntöön. Lisäksi sarjamuotoiset MRI-kuvat nivelreuman pahenemisen seuraamiseksi eivät ole mahdollisia kustannusten, ajan, mukavuuden ja resurssien saatavuuden vuoksi. Siten suoritetaan rinnakkaisia ​​USA:n tutkimuksia sen määrittämiseksi, voiko tämä reumatologiassa hyväksytty laite tuottaa tarkkoja ja kvantitatiivisia PLN-mittauksia.

Tavoite B. Arvioida anti-CD20-hoidon vaikutus tilavuuteen ja CE:hen PLN:ssä nivelreuman potilailla, jotka "palautuvat" tehokkaan anti-TNF-hoidon jakson jälkeen.

Hypoteesi: RA:n paheneminen potilailla, joita on hoidettu tehokkaasti anti-TNF-hoidolla, johtuu paikallisesta häiriöstä, joka laukaisee B-solujen migraation ja nopeuttaa LN:n sammumista ja vähentynyttä tulehdussolujen poistumista nivelestä. Tehokas anti-CD20 BCDT-hoito näillä potilailla korreloi lisääntyneen PLN-toiminnan ja vähentyneen tulehduksen kanssa nivelkalvossa.

Perustelut: RA on monimutkainen oireyhtymä, jossa liiallinen TNF-tuotanto on keskeistä taudin patogeneesissä. Vaikka noin 70 % näistä potilaista voidaan hoitaa tehokkaasti anti-TNF-hoidolla, lisäloukkaus (esim. paikallinen immuunivaste tai trauma) johtaa pahenemiseen, jota ei voida riittävästi tukahduttaa tavanomaisella anti-TNF-hoidolla joillakin potilailla (80, 81). Monet potilaat, jotka saavat yhtä tai useampaa anti-TNF-hoitoa, reagoivat BCDT:hen (26). Selitys tälle, joka sopii alustaviin havaintoihin TNF-Tg-hiirillä, on se, että paikallinen immuuni-inflammatorinen vaste, joka jakaa imusolmukkeet RA-nivelkalvon kanssa, voi indusoida CXCL13:n ilmentymisen monosyyteissä/makrofageissa tyhjentävässä LN:ssä ja nämä solut ja liukoinen CXCL13 pääsevät LN:ään. imusolmukkeiden kautta ja laukaisee B-solujen massan migraatiota parakortikaalisiin sivuonteloihin. Tämä B-solujen translokaatio johtaa tulehdussolujen vähentyneeseen ulostuloon, jota anti-TNF-hoito oli ylläpitänyt, ja ilmenee niveltulehduksena. Jotta saataisiin korrelaatti ihmisillä tehdyille hiirikokeille, jotka on suunniteltu testaamaan tätä tavoitteessa 2 esitettyä hypoteesia, ja tuottaaksemme toteutettavuustietoja kliiniseen kokeeseen tämän uuden vaikutusmekanismin testaamiseksi, arvioimme PLN-radiografisia muutoksia anti-CD20 BCDT:n jälkeen RA-potilailla. jotka saavat anti-TNF-hoitoa. Arvioimme myös DAS28-kliiniset vasteet.