Dræning af PLN og synovial inflammation i RA knæled før og efter anti-TNF eller B-celle udtømningsterapi

Det specifikke formål med denne undersøgelse er at undersøge det morfologiske og funktionelle forhold mellem den drænende PLN og synovial inflammation i knæleddene hos RA-patienter før og efter behandling med TNF-antagonister eller B-celle-udtømningsterapi. Den omfattende søgen efter informative og praktiske kliniske biomarkører for RA har frembragt adskillige kandidater, herunder CRP, anti-CCP antistoffer og matrix metalloproteinase-3 (MMP-3), men ingen af ​​disse opløselige molekyler kan forudsige sygdomsprogression med høj grad af sikkerhed, og ingen biomarkør er blevet identificeret, der kan forudsige flare. Vores resultater om, at PLN-kollaps går forud for arthritis-opblussen i den murine model, tilbyder således en ny biomarkør, der kan være af stor værdi ved RA, men som kræver validering hos mennesker. Til dette formål foreslår vi to kliniske piloter, der er designet til at teste validiteten og gennemførligheden af ​​PLN-vurdering og kvantificering i aktiv RA ved 3T CE-MRI og Doppler US. Det andet mål med disse piloter er at se, om der er en sammenhæng mellem den kliniske respons på enten en TNF-antagonist eller B-celleudtømning og en ændring i størrelsen eller CE-mønsteret af PLN. Pilotundersøgelserne, der er skitseret nedenfor, er designet til at teste hypoteserne om, at en effektiv klinisk respons på anti-TNF eller BCDT er forbundet med en stigning i drænende LN-funktion. Selvom vores overordnede mål er at afgøre, om Doppler US kan forudsige flare, skal vi først fastslå validiteten og gennemførligheden af ​​denne tilgang, så vi kan designe et klinisk forsøg, der er korrekt designet og tilstrækkeligt drevet.

Mål A: At vurdere effekten af ​​TNF-hæmning på volumen og CE i PLN hos RA-patienter ved MR og sammenligne effektiviteten af ​​Doppler UL for at opnå de samme resultatmål.

Hypotese: Rheumatoid synovitis i knæet udløses af TNF-overekspression af monocytter/makrofager i synovium og/eller den drænende PLN, som giver betændelse, der overstiger PLN-dræningskapaciteten. Dette resulterer i nedsat inflammatorisk celleudgang fra leddet og arthritisk opblussen. Effektiv anti-TNF-terapi ved RA vil resultere i øget PLN-funktion på grund af nedsat cellularitet og lymfatisk flow fra synovium til den drænende knude.

Begrundelse: For at adressere vores første hypotese planlægger vi at bestemme validiteten og gennemførligheden af ​​at dræne LN-funktionen ved at analysere evnen af ​​3T CE-MRI og Doppler US til at kvantificere PLN i betændte RA-knæ. Mens CE-MRI (volumen x CE) vil være det primære resultatmål for PLN-funktion baseret på vores prækliniske undersøgelser, kan denne tilgang ikke tilpasses standard klinisk praksis. Desuden er serielle MRI'er til at overvåge flare i RA ikke mulige på grund af omkostninger, tid, bekvemmelighed og tilgængelighed af ressourcer. Der vil således blive udført parallelle amerikanske undersøgelser for at afgøre, om dette instrument, som vinder accept i reumatologisk praksis, kan generere nøjagtige og kvantificerbare PLN-målinger.

Formål B. At vurdere effekten af ​​anti-CD20-terapi på volumen og CE i PLN hos RA-patienter, som "blusser" efter en periode med effektiv anti-TNF-behandling.

Hypotese: RA-opblussen hos patienter, som var blevet effektivt behandlet med anti-TNF-terapi, er forårsaget af en lokal fornærmelse, der udløser B-cellemigration og udløser LN-lukning og nedsat inflammatorisk celleudgang fra leddet. Effektiv anti-CD20 BCDT-terapi hos disse patienter vil korrelere med øget PLN-funktion og nedsat inflammation i synovium.

Begrundelse: RA er et komplekst syndrom, hvor overskydende TNF-produktion er central for sygdomspatogenesen. Mens ~70 % af disse patienter effektivt kan behandles med anti-TNF-terapi, kan en yderligere fornærmelse (dvs. lokalt immunrespons eller traume) resulterer i en opblussen, som ikke kan undertrykkes tilstrækkeligt med standard anti-TNF-terapi hos nogle patienter (80, 81). Mange patienter, der blusser på en eller flere anti-TNF-terapier, reagerer på BCDT (26). En forklaring på dette, der passer til vores foreløbige fund i TNF-Tg-musene, er, at et lokalt immun-inflammatorisk respons, der deler lymfesystemet med RA-synovium, kan inducere CXCL13-ekspression i monocytter/makrofager i det drænende LN, og disse celler og opløselig CXCL13 kommer ind i LN. via lymfesystemet og udløser massemigrering af B-celler ind i de paracorticale bihuler. Denne B-celletranslokation resulterer i nedsat udgang af inflammatoriske celler, som var blevet opretholdt af anti-TNF-terapi, og manifesterer sig som en arthritisk opblussen. For at give en menneskelig korrelation til de murine eksperimenter designet til at teste denne hypotese skitseret i mål 2, og for at producere gennemførlighedsdata til et klinisk forsøg for at teste denne nye virkningsmekanisme, vil vi evaluere PLN radiografiske ændringer efter anti-CD20 BCDT i RA patienter som blusser på anti-TNF-terapi. Vi vil også vurdere DAS28 kliniske responser.