Drenaje de PLN e inflamación sinovial en las articulaciones de la rodilla con AR antes y después de la terapia de agotamiento de células B o anti-TNF

El objetivo específico de este estudio es examinar la relación morfológica y funcional entre el drenaje del PLN y la inflamación sinovial en las articulaciones de la rodilla de pacientes con AR antes y después de la terapia con antagonistas del TNF o la terapia de depleción de células B. La extensa búsqueda de biomarcadores clínicos informativos y prácticos de la AR ha producido varios candidatos, incluidos CRP, anticuerpos anti-CCP y metaloproteinasa de matriz-3 (MMP-3), pero ninguna de estas moléculas solubles puede predecir la progresión de la enfermedad con un alto grado de certeza. y no se ha identificado ningún biomarcador que pueda predecir el brote. Por lo tanto, nuestros hallazgos de que el colapso de PLN precede al brote de artritis en el modelo murino ofrece un nuevo biomarcador que puede ser de gran valor en la AR, pero requiere validación en humanos. Con este fin, proponemos dos pilotos clínicos que están diseñados para probar la validez y viabilidad de la evaluación y cuantificación de PLN en AR activa por 3T CE-MRI y Doppler US. El segundo objetivo de estos pilotos es ver si existe una relación entre la respuesta clínica a un antagonista del TNF o al agotamiento de las células B y un cambio en el tamaño o patrón de CE de PLN. Los estudios piloto que se describen a continuación están diseñados para probar las hipótesis de que una respuesta clínica efectiva a anti-TNF o BCDT se asocia con un aumento en la función de drenaje del LN. Si bien nuestro objetivo general es determinar si la ecografía Doppler puede predecir los brotes, primero debemos establecer la validez y la viabilidad de este enfoque para que podamos diseñar un ensayo clínico que tenga el diseño adecuado y la potencia adecuada.

Objetivo A: Evaluar el efecto de la inhibición de TNF sobre el volumen y la CE en el PLN en pacientes con AR mediante resonancia magnética y comparar la efectividad de la ecografía Doppler para lograr las mismas medidas de resultado.

Hipótesis: La sinovitis reumatoide en la rodilla se desencadena por la sobreexpresión de TNF por monocitos/macrófagos en el sinovio y/o el PLN que drena, lo que produce una inflamación que excede la capacidad de drenaje del PLN. Esto da como resultado una disminución de la salida de células inflamatorias de la articulación y un brote artrítico. La terapia anti-TNF eficaz en la AR dará como resultado un aumento de la función PLN debido a la disminución de la celularidad y el flujo linfático desde la membrana sinovial hasta el nódulo de drenaje.

Justificación: Para abordar nuestra primera hipótesis, planeamos determinar la validez y viabilidad de drenar la función LN mediante el análisis de la capacidad de 3T CE-MRI y Doppler US para cuantificar PLN en rodillas con AR inflamadas. Si bien CE-MRI (volumen x CE) será la medida de resultado principal de la función PLN según nuestros estudios preclínicos, este enfoque no es adaptable a la práctica clínica estándar. Además, las resonancias magnéticas en serie para monitorear los brotes en la AR no son factibles debido al costo, el tiempo, la conveniencia y la disponibilidad de recursos. Por lo tanto, se realizarán estudios de EE. UU. paralelos para determinar si este instrumento, que está ganando aceptación en la práctica de la reumatología, puede generar mediciones de PLN precisas y cuantificables.

Objetivo B. Evaluar el efecto de la terapia anti-CD20 sobre el volumen y la CE en el PLN en pacientes con AR que "recrudecen" después de un período de terapia anti-TNF eficaz.

Hipótesis: el brote de AR en pacientes que habían sido tratados eficazmente con terapia anti-TNF es causado por un insulto local que desencadena la migración de células B y precipita el cierre del NL y la disminución de la salida de células inflamatorias de la articulación. La terapia anti-CD20 BCDT efectiva en estos pacientes se correlacionará con una mayor función PLN y una menor inflamación en la membrana sinovial.

Justificación: la AR es un síndrome complejo en el que la producción excesiva de TNF es fundamental para la patogenia de la enfermedad. Mientras que ~70% de estos pacientes pueden ser manejados de manera efectiva por la terapia anti-TNF, un insulto adicional (es decir, respuesta inmunitaria local o traumatismo) da como resultado un brote que no puede ser suprimido adecuadamente por la terapia anti-TNF estándar en algunos pacientes (80, 81). Muchos pacientes que recrudecen con una o más terapias anti-TNF responden a la BCDT (26). Una explicación de esto que se ajusta a nuestros hallazgos preliminares en los ratones TNF-Tg es que una respuesta inmunoinflamatoria local que comparte los vasos linfáticos con la membrana sinovial de la AR puede inducir la expresión de CXCL13 en monocitos/macrófagos en el drenaje del LN y estas células y el CXCL13 soluble ingresan al LN. a través de los linfáticos y desencadena la migración masiva de células B hacia los senos paracorticales. Esta translocación de células B da como resultado una disminución de la salida de células inflamatorias, que había sido mantenida por la terapia anti-TNF, y se manifiesta como un brote artrítico. Para proporcionar un correlato humano para los experimentos murinos diseñados para probar esta hipótesis descrita en el Objetivo 2, y para producir datos de viabilidad para un ensayo clínico para probar este nuevo mecanismo de acción, evaluaremos los cambios radiográficos de PLN después de la BCDT anti-CD20 en pacientes con AR. que se exacerban con la terapia anti-TNF. También evaluaremos las respuestas clínicas de DAS28.