Vypouštění PLN a synoviálního zánětu u RA kolenních kloubů před a po terapii anti-TNF nebo B buněčnou deplecí

Specifickým cílem této studie je prozkoumat morfologický a funkční vztah mezi drenážním PLN a synoviálním zánětem v kolenních kloubech pacientů s RA před a po léčbě antagonisty TNF nebo léčbě deplecí B buněk. Rozsáhlé hledání informativních a praktických klinických biomarkerů RA přineslo několik kandidátů, včetně CRP, anti-CCP protilátek a matricové metaloproteinázy-3 (MMP-3), ale žádná z těchto rozpustných molekul nemůže předpovídat progresi onemocnění s vysokou mírou jistoty, a nebyl identifikován žádný biomarker, který by dokázal předpovědět vzplanutí. Naše zjištění, že kolaps PLN předchází vzplanutí artritidy u myšího modelu, tedy nabízí nový biomarker, který může mít velkou hodnotu u RA, ale vyžaduje ověření u lidí. Za tímto účelem navrhujeme dva klinické pilotní projekty, které jsou navrženy k testování platnosti a proveditelnosti hodnocení a kvantifikace PLN u aktivní RA pomocí 3T CE-MRI a Dopplerovy US. Druhým cílem těchto pilotních projektů je zjistit, zda existuje vztah mezi klinickou odpovědí buď na antagonistu TNF nebo na depleci B buněk a změnou velikosti nebo CE vzoru PLN. Níže uvedené pilotní studie jsou navrženy tak, aby testovaly hypotézy, že účinná klinická odpověď na anti-TNF nebo BCDT je ​​spojena se zvýšením funkce drenáže LN. I když je naším celkovým cílem určit, zda Dopplerův ultrazvuk může předvídat vzplanutí, musíme nejprve zjistit platnost a proveditelnost tohoto přístupu, abychom mohli navrhnout klinickou studii, která je správně navržena a adekvátně podporována.

Cíl A: Zhodnotit účinek inhibice TNF na objem a CE v PLN u pacientů s RA pomocí MRI a porovnat účinnost Dopplerova US k dosažení stejných výsledných hodnot.

Hypotéza: Revmatoidní synovitida v koleni je spouštěna nadměrnou expresí TNF monocyty/makrofágy v synovii a/nebo drenážujícím PLN, což způsobuje zánět, který překračuje kapacitu drenáže PLN. To má za následek snížený výstup zánětlivých buněk z kloubu a artritické vzplanutí. Účinná anti-TNF terapie u RA bude mít za následek zvýšenou funkci PLN v důsledku snížené buněčnosti a lymfatického toku ze synovie do drenážního uzlu.

Odůvodnění: Abychom vyřešili naši první hypotézu, plánujeme určit platnost a proveditelnost funkce drenáže LN analýzou schopnosti 3T CE-MRI a Dopplerova US kvantifikovat PLN u zanícených RA kolen. Zatímco CE-MRI (objem x CE) bude na základě našich předklinických studií primárním výsledným měřítkem funkce PLN, tento přístup nelze přizpůsobit standardní klinické praxi. Navíc sériové MRI pro monitorování vzplanutí u RA nejsou proveditelné z důvodu nákladů, času, pohodlí a dostupnosti zdrojů. Budou tedy provedeny paralelní studie v USA, aby se zjistilo, zda tento nástroj, který si získává uznání v revmatologické praxi, může generovat přesná a kvantifikovatelná měření PLN.

Cíl B. Zhodnotit účinek anti-CD20 terapie na objem a CE v PLN u pacientů s RA, kteří „vzplanou“ po období účinné anti-TNF terapie.

Hypotéza: Vzplanutí RA u pacientů, kteří byli účinně léčeni anti-TNF terapií, je způsobeno lokálním poškozením, které spouští migraci B-buněk a urychluje vypnutí LN a snížený odchod zánětlivých buněk z kloubu. Účinná anti-CD20 BCDT terapie u těchto pacientů bude korelovat se zvýšenou funkcí PLN a sníženým zánětem v synovii.

Odůvodnění: RA je komplexní syndrom, ve kterém je nadměrná produkce TNF ústředním prvkem patogeneze onemocnění. Zatímco ~70 % těchto pacientů může být účinně léčeno anti-TNF terapií, další urážka (tj. lokální imunitní odpověď nebo trauma) má za následek vzplanutí, které nelze u některých pacientů adekvátně potlačit standardní anti-TNF terapií (80, 81). Mnoho pacientů, kteří vzplanou na jedné nebo více anti-TNF terapiích, na BCDT reaguje (26). Vysvětlení pro to, které odpovídá našim předběžným zjištěním u TNF-Tg myší, je, že lokální imunitní-zánětlivá reakce, která sdílí lymfatika s RA synoviem, může indukovat expresi CXCL13 v monocytech/makrofázích v drenážní LN a tyto buňky a rozpustný CXCL13 vstupují do LN. prostřednictvím lymfatických cest a spouští hromadnou migraci B-buněk do parakortikálních dutin. Tato translokace B buněk má za následek snížený únik zánětlivých buněk, který byl udržován anti-TNF terapií, a projevuje se jako artritické vzplanutí. Abychom poskytli lidský korelát pro experimenty na myších navržených k testování této hypotézy nastíněné v cíli 2, a abychom získali data o proveditelnosti pro klinickou studii k testování tohoto nového mechanismu účinku, vyhodnotíme radiografické změny PLN po anti-CD20 BCDT u pacientů s RA. kteří vzplanou na anti-TNF terapii. Budeme také hodnotit klinické odpovědi DAS28.