Drainage von PLN und Synovialentzündung in RA-Kniegelenken vor und nach einer Anti-TNF- oder B-Zell-Depletionstherapie

Das spezifische Ziel dieser Studie besteht darin, den morphologischen und funktionellen Zusammenhang zwischen dem dränierenden PLN und der Synovialentzündung in den Kniegelenken von RA-Patienten vor und nach der Therapie mit TNF-Antagonisten oder der B-Zell-Depletionstherapie zu untersuchen. Die umfangreiche Suche nach informativen und praktischen klinischen Biomarkern für RA hat mehrere Kandidaten hervorgebracht, darunter CRP, Anti-CCP-Antikörper und Matrix-Metalloproteinase-3 (MMP-3), aber keines dieser löslichen Moleküle kann den Krankheitsverlauf mit einem hohen Maß an Sicherheit vorhersagen. und es wurde kein Biomarker identifiziert, der einen Krankheitsschub vorhersagen kann. Somit stellen unsere Erkenntnisse, dass der PLN-Kollaps dem Arthritisschub im Mausmodell vorausgeht, einen neuen Biomarker dar, der bei RA von großem Wert sein kann, beim Menschen jedoch einer Validierung bedarf. Zu diesem Zweck schlagen wir zwei klinische Pilotprojekte vor, die darauf abzielen, die Gültigkeit und Durchführbarkeit der PLN-Bewertung und -Quantifizierung bei aktiver RA durch 3T CE-MRT und Doppler US zu testen. Das zweite Ziel dieser Pilotprojekte besteht darin, herauszufinden, ob ein Zusammenhang zwischen der klinischen Reaktion auf einen TNF-Antagonisten oder eine B-Zell-Depletion und einer Änderung der Größe oder des CE-Musters von PLN besteht. Die unten aufgeführten Pilotstudien sollen die Hypothese testen, dass eine wirksame klinische Reaktion auf Anti-TNF oder BCDT mit einer Steigerung der Drainagefunktion des LN verbunden ist. Während unser übergeordnetes Ziel darin besteht, festzustellen, ob der Doppler-US einen Schub vorhersagen kann, müssen wir zunächst die Gültigkeit und Durchführbarkeit dieses Ansatzes feststellen, damit wir eine klinische Studie entwerfen können, die ordnungsgemäß konzipiert und mit ausreichender Leistung ausgestattet ist.

Ziel A: Beurteilung der Wirkung der TNF-Hemmung auf Volumen und CE im PLN bei RA-Patienten mittels MRT und Vergleich der Wirksamkeit des Doppler-US, um die gleichen Ergebnismaße zu erzielen.

Hypothese: Eine rheumatoide Synovitis im Knie wird durch eine TNF-Überexpression durch Monozyten/Makrophagen in der Synovia und/oder dem ableitenden PLN ausgelöst, was zu einer Entzündung führt, die die PLN-Ableitungskapazität übersteigt. Dies führt zu einem verminderten Austritt entzündlicher Zellen aus dem Gelenk und zu arthritischen Ausbrüchen. Eine wirksame Anti-TNF-Therapie bei RA führt zu einer erhöhten PLN-Funktion aufgrund einer verringerten Zellularität und eines verminderten Lymphflusses von der Synovia zum Drainageknoten.

Begründung: Um unsere erste Hypothese anzugehen, planen wir, die Gültigkeit und Durchführbarkeit der Drainage der LN-Funktion zu bestimmen, indem wir die Fähigkeit von 3T CE-MRT und Doppler US analysieren, PLN bei entzündeten RA-Kniegelenken zu quantifizieren. Während die CE-MRT (Volumen x CE) basierend auf unseren präklinischen Studien das primäre Ergebnismaß der PLN-Funktion sein wird, ist dieser Ansatz nicht an die klinische Standardpraxis anpassbar. Darüber hinaus sind serielle MRTs zur Überwachung von Flare bei RA aus Kosten-, Zeit-, Bequemlichkeits- und Ressourcenverfügbarkeitsgründen nicht machbar. Daher werden parallele US-Studien durchgeführt, um festzustellen, ob dieses Instrument, das in der rheumatologischen Praxis zunehmend an Akzeptanz gewinnt, genaue und quantifizierbare PLN-Messungen generieren kann.

Ziel B. Beurteilung der Wirkung einer Anti-CD20-Therapie auf Volumen und CE im PLN bei RA-Patienten, die nach einer wirksamen Anti-TNF-Therapie „aufflackern“.

Hypothese: Der RA-Schub bei Patienten, die durch eine Anti-TNF-Therapie wirksam behandelt wurden, wird durch einen lokalen Insult verursacht, der die B-Zell-Migration auslöst und eine LN-Abschaltung und einen verminderten Austritt entzündlicher Zellen aus dem Gelenk auslöst. Eine wirksame Anti-CD20-BCDT-Therapie bei diesen Patienten korreliert mit einer erhöhten PLN-Funktion und einer verringerten Entzündung in der Synovia.

Begründung: RA ist ein komplexes Syndrom, bei dem eine übermäßige TNF-Produktion von zentraler Bedeutung für die Pathogenese der Krankheit ist. Während etwa 70 % dieser Patienten durch eine Anti-TNF-Therapie wirksam behandelt werden können, ist eine zusätzliche Beeinträchtigung (d. h. (lokale Immunantwort oder Trauma) führt bei einigen Patienten zu einem Schub, der durch eine Standard-Anti-TNF-Therapie nicht ausreichend unterdrückt werden kann (80, 81). Viele Patienten, die unter einer oder mehreren Anti-TNF-Therapien einen Schub bekommen, sprechen auf BCDT an (26). Eine Erklärung hierfür, die zu unseren vorläufigen Erkenntnissen bei TNF-Tg-Mäusen passt, ist, dass eine lokale immuninflammatorische Reaktion, die Lymphgefäße mit RA-Synovium teilt, die CXCL13-Expression in Monozyten/Makrophagen im drainierenden LN induzieren kann und diese Zellen und lösliches CXCL13 in den LN gelangen über die Lymphgefäße und löst eine Massenmigration von B-Zellen in die parakortikalen Nebenhöhlen aus. Diese B-Zell-Translokation führt zu einem verminderten Austritt von Entzündungszellen, der durch die Anti-TNF-Therapie aufrechterhalten wurde, und äußert sich in einem arthritischen Schub. Um ein menschliches Korrelat für die Mäuseexperimente bereitzustellen, mit denen diese in Ziel 2 dargelegte Hypothese getestet werden soll, und um Machbarkeitsdaten für eine klinische Studie zum Testen dieses neuartigen Wirkmechanismus zu erstellen, werden wir radiologische PLN-Veränderungen nach Anti-CD20-BCDT bei RA-Patienten bewerten die unter einer Anti-TNF-Therapie leiden. Wir werden auch die klinischen Reaktionen von DAS28 bewerten.