Drenaż PLN i zapalenie błony maziowej w stawach kolanowych RA przed i po leczeniu anty-TNF lub B Cell Depletion Therapy

Konkretnym celem tego badania jest zbadanie morfologicznego i funkcjonalnego związku między drenującym PLN a zapaleniem błony maziowej w stawach kolanowych pacjentów z RZS przed i po terapii antagonistami TNF lub terapią deplecji limfocytów B. Szeroko zakrojone poszukiwania informacyjnych i praktycznych biomarkerów klinicznych RZS przyniosły kilku kandydatów, w tym CRP, przeciwciała anty-CCP i metaloproteinazę macierzy-3 (MMP-3), ale żadna z tych rozpuszczalnych cząsteczek nie może przewidzieć postępu choroby z wysokim stopniem pewności, i nie zidentyfikowano żadnego biomarkera, który mógłby przewidzieć płomień. Zatem nasze odkrycia, że ​​​​zapaść PLN poprzedza zaostrzenie zapalenia stawów w modelu mysim, oferują nowy biomarker, który może mieć wielką wartość w RZS, ale wymaga walidacji u ludzi. W tym celu proponujemy dwa pilotażowe testy kliniczne, które mają na celu przetestowanie trafności i wykonalności oceny PLN i kwantyfikacji w aktywnym RZS za pomocą 3T CE-MRI i Dopplera USG. Drugim celem tych programów pilotażowych jest sprawdzenie, czy istnieje związek między odpowiedzią kliniczną na antagonistę TNF lub zmniejszenie liczby limfocytów B a zmianą wielkości lub wzoru CE PLN. Przedstawione poniżej badania pilotażowe mają na celu przetestowanie hipotez, że skuteczna odpowiedź kliniczna na anty-TNF lub BCDT jest związana ze wzrostem drenującej funkcji LN. Chociaż naszym ogólnym celem jest ustalenie, czy Doppler US może przewidzieć zaostrzenie, musimy najpierw ustalić ważność i wykonalność tego podejścia, abyśmy mogli zaprojektować badanie kliniczne, które jest odpowiednio zaprojektowane i ma odpowiednią moc.

Cel A: Ocena wpływu inhibicji TNF na objętość i CE w zł u chorych na RZS za pomocą rezonansu magnetycznego oraz porównanie skuteczności USG Dopplera w celu uzyskania tych samych miar wyników.

Hipoteza: Reumatoidalne zapalenie błony maziowej stawu kolanowego jest wywołane przez nadekspresję TNF przez monocyty/makrofagi w błonie maziowej i/lub drenujący PLN, co powoduje stan zapalny przekraczający zdolność drenażową PLN. Powoduje to zmniejszenie wypływu komórek zapalnych ze stawu i zaostrzenie artretyczne. Skuteczna terapia anty-TNF w RZS spowoduje zwiększenie funkcji PLN z powodu zmniejszonej komórkowości i przepływu limfy z błony maziowej do węzła drenującego.

Uzasadnienie: Aby odnieść się do naszej pierwszej hipotezy, planujemy określić ważność i wykonalność opróżniania funkcji LN poprzez analizę zdolności 3T CE-MRI i USG Dopplera do ilościowego określenia PLN w stanach zapalnych RZS. Podczas gdy CE-MRI (objętość x CE) będzie głównym wskaźnikiem wyniku funkcji PLN w oparciu o nasze badania przedkliniczne, takiego podejścia nie można dostosować do standardowej praktyki klinicznej. Ponadto seryjne MRI do monitorowania zaostrzeń w RZS nie są wykonalne ze względu na koszty, czas, wygodę i dostępność zasobów. W związku z tym zostaną przeprowadzone równoległe badania w USA w celu ustalenia, czy to narzędzie, które zyskuje akceptację w praktyce reumatologicznej, może generować dokładne i wymierne pomiary PLN.

Cel B. Ocena wpływu terapii anty-CD20 na objętość i CE w PLN u chorych na RZS, u których po okresie skutecznej terapii anty-TNF doszło do „zaostrzenia”.

Hipoteza: zaostrzenie RZS u pacjentów skutecznie leczonych terapią anty-TNF jest spowodowane miejscowym urazem, który wyzwala migrację limfocytów B i przyspiesza wyłączenie LN i zmniejszenie wychodzenia komórek zapalnych ze stawu. Skuteczna terapia anty-CD20 BCDT u tych pacjentów będzie korelować ze zwiększoną funkcją PLN i zmniejszonym zapaleniem błony maziowej.

Uzasadnienie: RA jest złożonym zespołem, w którym nadmierna produkcja TNF ma kluczowe znaczenie dla patogenezy choroby. Chociaż ~70% tych pacjentów może być skutecznie leczonych za pomocą terapii anty-TNF, dodatkowym urazem (tj. miejscowa odpowiedź immunologiczna lub uraz) powoduje zaostrzenie, którego nie można odpowiednio stłumić standardową terapią anty-TNF u niektórych pacjentów (80, 81). Wielu pacjentów, u których występuje zaostrzenie po jednej lub kilku terapiach anty-TNF, odpowiada na BCDT (26). Wyjaśnieniem tego, które pasuje do naszych wstępnych ustaleń na myszach TNF-Tg, jest to, że lokalna odpowiedź immunologiczna-zapalna, która dzieli układ limfatyczny z błoną maziową RA, może indukować ekspresję CXCL13 w monocytach / makrofagach w drenującym LN, a te komórki i rozpuszczalny CXCL13 wchodzą do LN przez naczynia limfatyczne i wyzwala masową migrację komórek B do zatok przykorowych. Ta translokacja limfocytów B skutkuje zmniejszonym wypływem komórek zapalnych, który był utrzymywany przez terapię anty-TNF, i objawia się zaostrzeniem zapalenia stawów. Aby zapewnić korelat na ludziach do eksperymentów na myszach zaprojektowanych do sprawdzenia tej hipotezy nakreślonej w Celu 2 oraz aby uzyskać dane dotyczące wykonalności badania klinicznego w celu przetestowania tego nowego mechanizmu działania, ocenimy zmiany radiograficzne PLN po BCDT anty-CD20 u pacjentów z RZS którzy zapalają się na terapii anty-TNF. Ocenimy również odpowiedzi kliniczne DAS28.