Drenagem de PLN e inflamação sinovial em articulações de joelho com AR pré e pós-anti-TNF ou terapia de depleção de células B

O objetivo específico deste estudo é examinar a relação morfológica e funcional entre o PLN drenante e a inflamação sinovial nas articulações do joelho de pacientes com AR antes e após a terapia com antagonistas do TNF ou terapia de depleção de células B. A extensa busca por biomarcadores clínicos informativos e práticos da AR produziu vários candidatos, incluindo PCR, anticorpos anti-CCP e metaloproteinase de matriz-3 (MMP-3), mas nenhuma dessas moléculas solúveis pode prever a progressão da doença com alto grau de certeza, e nenhum biomarcador foi identificado que possa prever o surto. Assim, nossas descobertas de que o colapso do PLN precede o surto de artrite no modelo murino oferece um novo biomarcador que pode ser de grande valor na AR, mas requer validação em humanos. Para este fim, propomos dois pilotos clínicos que são projetados para testar a validade e viabilidade da avaliação PLN e quantificação na AR ativa por 3T CE-MRI e Doppler US. O segundo objetivo desses pilotos é verificar se existe uma relação entre a resposta clínica a um antagonista do TNF ou à depleção de células B e uma alteração no tamanho ou padrão CE de PLN. Os estudos piloto descritos abaixo são projetados para testar as hipóteses de que uma resposta clínica eficaz ao anti-TNF ou BCDT está associada a um aumento na função de drenagem do LN. Embora nosso objetivo geral seja determinar se a US Doppler pode prever o flare, devemos primeiro estabelecer a validade e a viabilidade dessa abordagem para que possamos projetar um ensaio clínico adequadamente projetado e com potência adequada.

Objetivo A: Avaliar o efeito da inibição do TNF no volume e CE no PLN em pacientes com AR por ressonância magnética e comparar a eficácia do Doppler US para obter as mesmas medidas de resultado.

Hipótese: A sinovite reumatóide no joelho é desencadeada pela superexpressão de TNF por monócitos/macrófagos na sinóvia e/ou no PLN de drenagem, que produz inflamação que excede a capacidade de drenagem do PLN. Isso resulta em diminuição da saída de células inflamatórias da articulação e exacerbação artrítica. A terapia anti-TNF eficaz na AR resultará em aumento da função PLN devido à diminuição da celularidade e do fluxo linfático da sinóvia para o nódulo de drenagem.

Justificativa: Para abordar nossa primeira hipótese, planejamos determinar a validade e a viabilidade da função de drenagem LN analisando a capacidade de 3T CE-MRI e Doppler US de quantificar PLN em joelhos AR inflamados. Enquanto CE-MRI (volume x CE) será a medida de resultado primário da função PLN com base em nossos estudos pré-clínicos, esta abordagem não é adaptável à prática clínica padrão. Além disso, ressonâncias magnéticas seriadas para monitorar exacerbação na AR não são viáveis ​​devido ao custo, tempo, conveniência e disponibilidade de recursos. Assim, estudos paralelos de US serão realizados para determinar se este instrumento, que está ganhando aceitação na prática reumatológica, pode gerar medições PLN precisas e quantificáveis.

Objetivo B. Avaliar o efeito da terapia anti-CD20 no volume e CE no PLN em pacientes com AR que "estão inflamados" após um período de terapia anti-TNF eficaz.

Hipótese: A exacerbação da AR em pacientes que foram efetivamente controlados pela terapia anti-TNF é causada por um insulto local que desencadeia a migração de células B e precipita o desligamento do LN e diminuição da saída de células inflamatórias da articulação. A terapia anti-CD20 BCDT eficaz nesses pacientes se correlacionará com o aumento da função PLN e diminuição da inflamação na sinóvia.

Justificativa: A AR é uma síndrome complexa na qual o excesso de produção de TNF é fundamental para a patogênese da doença. Embora cerca de 70% desses pacientes possam ser tratados com eficácia pela terapia anti-TNF, um insulto adicional (ou seja, resposta imune local ou trauma) resulta em um surto que não pode ser adequadamente suprimido pela terapia anti-TNF padrão em alguns pacientes (80, 81). Muitos pacientes que sofrem exacerbação com uma ou mais terapias anti-TNF respondem à BCDT (26). Uma explicação para isso que se encaixa em nossos achados preliminares nos camundongos TNF-Tg é que uma resposta imunoinflamatória local que compartilha linfáticos com a sinóvia AR pode induzir a expressão de CXCL13 em monócitos/macrófagos no LN de drenagem e essas células e CXCL13 solúvel entram no LN através dos vasos linfáticos e desencadeia a migração em massa de células B para os seios paracorticais. Essa translocação de células B resulta em diminuição da saída de células inflamatórias, que foram mantidas pela terapia anti-TNF, e se manifesta como uma exacerbação artrítica. Para fornecer uma correlação humana para os experimentos murinos projetados para testar esta hipótese descrita no Objetivo 2 e para produzir dados de viabilidade para um ensaio clínico para testar este novo mecanismo de ação, avaliaremos as alterações radiográficas PLN após BCDT anti-CD20 em pacientes com AR que se agravam com a terapia anti-TNF. Também avaliaremos as respostas clínicas do DAS28.