Drainage van PLN en synoviale ontsteking in RA-kniegewrichten Pre en Post Anti-TNF of B-celdepletietherapie

Het specifieke doel van deze studie is het onderzoeken van de morfologische en functionele relatie tussen de drainerende PLN en synoviale ontsteking in de kniegewrichten van RA-patiënten voor en na therapie met TNF-antagonisten of B-celdepletietherapie. De uitgebreide zoektocht naar informatieve en praktische klinische biomarkers van RA heeft verschillende kandidaten opgeleverd, waaronder CRP, anti-CCP-antilichamen en matrix metalloproteïnase-3 (MMP-3), maar geen van deze oplosbare moleculen kan ziekteprogressie met een hoge mate van zekerheid voorspellen, en er is geen biomarker geïdentificeerd die overstraling kan voorspellen. Onze bevindingen dat PLN-instorting voorafgaat aan opflakkering van artritis in het muismodel bieden dus een nieuwe biomarker die van grote waarde kan zijn bij RA, maar validatie vereist bij mensen. Hiertoe stellen we twee klinische pilots voor die zijn ontworpen om de validiteit en haalbaarheid van PLN-beoordeling en kwantificering in actieve RA te testen door 3T CE-MRI en Doppler US. Het tweede doel van deze pilots is om te zien of er een verband bestaat tussen de klinische respons op een TNF-antagonist of B-celdepletie en een verandering in de grootte of het CE-patroon van PLN. De hieronder geschetste pilootstudies zijn ontworpen om de hypothesen te testen dat een effectieve klinische respons op anti-TNF of BCDT gepaard gaat met een toename van de drainerende LN-functie. Hoewel ons algemene doel is om vast te stellen of Doppler US flare kan voorspellen, moeten we eerst de validiteit en haalbaarheid van deze benadering vaststellen, zodat we een klinisch onderzoek kunnen ontwerpen dat goed is ontworpen en voldoende wordt aangedreven.

Doel A: Het effect van TNF-remming op volume en CE in de PLN bij RA-patiënten beoordelen met behulp van MRI, en de effectiviteit van Doppler US vergelijken om dezelfde uitkomstmaten te bereiken.

Hypothese: Reumatoïde synovitis in de knie wordt getriggerd door TNF-overexpressie door monocyten/macrofagen in het synovium en/of de drainerende PLN, die een ontsteking veroorzaakt die de PLN-drainagecapaciteit overschrijdt. Dit resulteert in verminderde uittreding van inflammatoire cellen uit het gewricht en jichtaanvallen. Effectieve anti-TNF-therapie bij RA zal resulteren in een verhoogde PLN-functie als gevolg van verminderde cellulariteit en lymfatische stroom van het synovium naar het drainerende knooppunt.

Rationale: Om onze eerste hypothese te beantwoorden, zijn we van plan om de validiteit en haalbaarheid van het draineren van de LN-functie te bepalen door het vermogen van 3T CE-MRI en Doppler US te analyseren om PLN in ontstoken RA-knieën te kwantificeren. Hoewel CE-MRI (volume x CE) de primaire uitkomstmaat van de PLN-functie zal zijn op basis van onze preklinische onderzoeken, kan deze benadering niet worden aangepast aan de standaard klinische praktijk. Bovendien zijn seriële MRI's om flare in RA te monitoren niet haalbaar vanwege de kosten, tijd, gemak en beschikbaarheid van middelen. Daarom zullen er parallelle onderzoeken in de VS worden uitgevoerd om te bepalen of dit instrument, dat aan populariteit wint in de reumatologische praktijk, nauwkeurige en kwantificeerbare PLN-metingen kan genereren.

Doel B. Beoordelen van het effect van anti-CD20-therapie op volume en CE in de PLN bij RA-patiënten die "opflakkeren" na een periode van effectieve anti-TNF-therapie.

Hypothese: RA-flare bij patiënten die effectief werden behandeld met anti-TNF-therapie, wordt veroorzaakt door een lokaal letsel dat B-celmigratie in gang zet en LN-shutdown bespoedigt en de uittreding van ontstekingscellen uit het gewricht versnelt. Effectieve anti-CD20 BCDT-therapie bij deze patiënten zal correleren met een verhoogde PLN-functie en verminderde ontsteking in het synovium.

Achtergrond: RA is een complex syndroom waarbij overmatige TNF-productie centraal staat in de pathogenese van de ziekte. Hoewel ~70% van deze patiënten effectief kan worden behandeld met anti-TNF-therapie, is een extra belediging (d.w.z. lokale immuunrespons of trauma) resulteert in een opflakkering die bij sommige patiënten niet adequaat kan worden onderdrukt door standaard anti-TNF-therapie (80, 81). Veel patiënten die opflakkeren op een of meer anti-TNF-therapieën reageren wel op BCDT (26). Een verklaring hiervoor die past bij onze voorlopige bevindingen in de TNF-Tg-muizen is dat een lokale immuun-inflammatoire respons die de lymfevaten deelt met RA synovium, CXCL13-expressie kan induceren in monocyten/macrofagen in het drainerende LN en dat deze cellen en oplosbaar CXCL13 het LN binnenkomen. via de lymfevaten en veroorzaakt massale migratie van B-cellen naar de paracorticale sinussen. Deze translocatie van B-cellen resulteert in een verminderde uitstroom van ontstekingscellen, die in stand was gehouden door anti-TNF-therapie, en manifesteert zich als een opflakkering van artritis. Om een ​​menselijk correlaat te bieden voor de muizenexperimenten die zijn ontworpen om deze hypothese beschreven in Doel 2 te testen, en om haalbaarheidsgegevens te produceren voor een klinische proef om dit nieuwe werkingsmechanisme te testen, zullen we PLN radiografische veranderingen na anti-CD20 BCDT bij RA-patiënten evalueren. die opflakkeren op anti-TNF-therapie. We zullen ook de klinische respons van DAS28 beoordelen.