Selumetinib 治疗复发性或难治性低级别胶质瘤的年轻患者
AZD6244 治疗复发性或难治性小儿低级别胶质瘤的 1 期和 II 期及再治疗研究
研究概览
地位
详细说明
主要目标：
I. 估计最大耐受剂量 (MTD) 或推荐 AZD6244 (selumetinib) 用于复发性或难治性低级别胶质瘤儿童的 II 期剂量。 （一期，2013年4月29日竣工） 二． 描述 AZD6244 对复发性或难治性低级别神经胶质瘤儿童的毒性特征并确定剂量限制性毒性。 （一期） 三． 研究 AZD6244 的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 II 期剂量 (RP2D) 的安全性，该剂量是根据 12 岁以下儿童的安全数据确定的；如果年龄较大儿童的 MTD/RP2D 对年龄较小的儿童毒性太大，我们将降级至低于一个剂量水平，并研究该剂量在年龄较小的人群中的安全性。 （一期） 四． 在根据神经纤维瘤病 (NF)-1 状态和存在或不存在v-raf 小鼠肉瘤病毒癌基因同系物 B (BRAF) 畸变，特别是通过免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH) 鉴定的 BRAF V600E 突变和/或 BRAF KIAA1549 融合。 （II 期，截至 2021 年 1 月 4 日完成） V. 评估与 AZD6244 相关的持续反应率和延长的疾病稳定率（定义为 >= 12 个疗程的疾病进展） -先前接受过 PBTC-029 或 PBTC-029B 治疗至少 12 个疗程且疾病至少稳定或有持续反应但仍接受 < 12 个疗程治疗的级别神经胶质瘤。 （再治疗研究，截至 2019 年 4 月 23 日完成入组）
次要目标：
I. 表征按此时间表给药的 AZD6244 药代动力学的患者间和患者内变异性，并评估患者特定协变量（包括伴随药物治疗）对 AZD6244 药代动力学的影响。 （一期） 二． 评估收集试验前肿瘤样本的可行性以及使用原位杂交分析鉴定可用肿瘤标本中 BRAF 畸变的可行性。 （一期） 三． 确定试验前的肿瘤样本是否显示出指示有丝分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路激活的生化特征。 （一期） 四． 描述治疗前后肿瘤的磁共振成像（MRI）特征，探讨治疗前后肿瘤的弥散变化，以确定是否存在反应的早期弥散指标。 （I 期）V. 在 I 期试验的限制范围内，记录 AZD6244 治疗的抗肿瘤活性，通过客观反应和无进展生存期 (PFS) 衡量。 （一期）六。 探索 AZD6244 代谢酶和转运蛋白的药物遗传学多态性，并将这些多态性与 AZD6244 药代动力学相关联。 （第一阶段） VII. 分别估计分配到六个阶层的患者以及各种其他子集（例如 跨层的组织学和肿瘤分级。 （二期）八。 在相关生物学数据可用的患者中探索 BRAF 畸变与治疗反应和 PFS 之间的相关性。 （第二阶段）九。 通过结合全外显子组和核糖核酸 (RNA) 测序来评估 MAPK 畸变。 （第二阶段）X。 表征在 MTD/RP2D 时按此时间表给药的 AZD6244 药代动力学的患者间和患者内变异性。 （二期）十一。 确定 AZD6244 再治疗进行性、复发性低级别神经胶质瘤后的无进展生存期，并评估变量的影响，例如先前的反应、间隔治疗方案、BRAF 状态和先前的 AZD6244 剂量。 （再处理研究）XII。 评估 AZD6244 再次治疗的毒性特征，并与初始治疗期间观察到的毒性相关联。 （再治疗研究） XIII。 评估 AZD6244 再次治疗超过 2 年的毒性特征，这些患者继续从药物中获益，即至少病情稳定 (SD)。 （再治疗研究）
概要：这是一项 I 期剂量递增研究（截至 2013 年 4 月 29 日完成），随后是 II 期研究。
患者在第 1-28 天每天两次 (BID) 口服 (PO) selumetinib。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一个周期最多 26 个周期。 在试验的 I 期或 II 期部分经历了 selumetinib 的持续客观反应，并且已经完成 2 年治疗并停止研究药物的患者可以在进展/复发后参加再治疗研究。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，再治疗研究中的患者可以无限期地继续治疗。
完成研究治疗后，对患者进行为期 30 天的随访。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
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California
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Los Angeles、California、美国、90027
- Children's Hospital Los Angeles
-
Palo Alto、California、美国、94304
- Lucile Packard Children's Hospital Stanford University
-
San Francisco、California、美国、94115
- UCSF Medical Center-Mount Zion
-
San Francisco、California、美国、94143
- UCSF Medical Center-Parnassus
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Colorado
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- Children's National Medical Center
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-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30329
- Children's Healthcare of Atlanta - Arthur M Blank Hospital
-
-
Illinois
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Chicago、Illinois、美国、60611
- Lurie Children's Hospital-Chicago
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Chicago、Illinois、美国、60614
- Children's Memorial Outpatient Center in Lincoln Park
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-
Maryland
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Bethesda、Maryland、美国、20892
- National Institutes of Health Clinical Center
-
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New York
-
New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
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North Carolina
-
Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
-
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Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15224
- Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
-
-
Tennessee
-
Memphis、Tennessee、美国、38105
- Saint Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- Texas Children's Hospital
-
Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 必须在注册前三 (3) 周内完成确定参加研究资格所需的影像学评估
- 必须在注册前两 (2) 周内完成确定参加研究资格所需的所有其他评估
- 患者必须在注册后 7 个日历日内开始治疗
- 实验室值不得超过治疗开始前七 (7) 天；如果在注册后和治疗前重复的测试超出了资格限制，则必须在治疗开始前 48 小时内重新检查；如果实验室值仍不符合资格标准，则患者可能无法接受方案治疗
- 所有患者必须符合以下纳入和排除标准；没有例外
参与者愿意签署筛选同意书并提供足够的试验前肿瘤材料用于BRAF检测（BRAF V^600E突变和BRAF KIAA1549融合评估）
- 所有根据肿瘤组织学被纳入第 5 层的候选患者都必须进行预筛选
- 筛选可应用于潜在的第 1 层和第 2 层患者
- 之前在另一个实验室（临床实验室改进修正案 [CLIA]/美国病理学家学院 [CAP] 认证或其他）进行 BRAF 测试的患者必须将额外的肿瘤材料发送到布莱根妇女医院 (BWH) 进行确认；然而，为了保存可用的肿瘤材料，其肿瘤材料先前已在布莱根妇女医院的林德曼和利根实验室使用与本协议中所述相同的程序进行了 BRAF 分析的患者将不需要提交额外的肿瘤材料进行分析；这些患者必须同时进行 BRAFV600E 突变和 BRAF KIAA1549 融合评估，并且之前只进行过一项测试；第二次测试需要额外的组织
- 患者在登记时必须年满 >= 3 但 =< 21 岁
患者必须具有以下之一：
- 对于第 5 层：非 NF-1 相关的低级别胶质瘤 (LGG)（毛细胞星形细胞瘤或视神经通路胶质瘤除外）
- 对于第 1 层或第 2 层：非 NF-1，非视神经通路毛细胞星形细胞瘤；注意：所有有或没有组织的非 NF-1 相关视神经胶质瘤患者都必须在第 4 层入组
- 散发性（非 NF-1 相关）、经组织学诊断为进展性、复发性或难治性非视神经通路毛细胞星形细胞瘤且治疗前肿瘤组织可用于 BRAF 分析的患者
- 具有进行性、复发性或难治性低级别胶质瘤放射学证据的 NF-1 患者，有或没有治疗前肿瘤组织
- 有或没有治疗前肿瘤组织的进行性、复发性或难治性视神经胶质瘤患者
- 经组织学诊断为进行性、复发性或难治性非 NF-1 相关性 LGG 的患者（毛细胞星形细胞瘤或视神经胶质瘤除外）；这些患者必须有 BRAF 畸变，正如布里格姆妇女医院的 Lindeman 和 Ligon 实验室使用相同程序记录的那样
在入组前，患者将被分配到 6 个阶层中的一个；以下用于分层的所有 BRAF 评估必须在布莱根妇女医院的 Lindeman 和 Ligon 实验室使用本协议中描述的相同程序进行；将参加第 1、2 和 5 层的患者需要对 BRAF V^600E 突变和 BRAF KIAA1549 融合进行评估
- 第 1 层：非 NF-1 相关的进行性、复发性或难治性毛细胞星形细胞瘤患者，具有可用的试验前肿瘤材料和 BRAF 畸变，即 分别通过 IHC 和 FISH 确定的 BRAFV^600E 突变和/或 BRAF KIAA1549 融合；患有视神经胶质瘤的患者被排除在外
- 第 2 层：非 NF-1 相关的进行性、复发性或难治性毛细胞星形细胞瘤患者，具有可用的试验前肿瘤材料且没有 BRAF 畸变，即 分别通过 IHC 和 FISH 确定的 BRAF^V600E 突变和/或 BRAF KIAA1549 融合；患有视神经胶质瘤的患者被排除在外
- 第 3 层：与神经纤维瘤病 1 (NF-1) 相关的进行性、复发性或难治性低级别神经胶质瘤（世界卫生组织 [WHO] I 级和 II 级）患者，有或没有组织
- 第 4 层*：非 NF1 相关的进行性、复发性或难治性视神经胶质瘤患者，有或没有组织可用于 BRAF 评估
- 第 5 层：非 NF-1 相关的进行性、复发性或难治性低级别神经胶质瘤患者，除毛细胞星形细胞瘤或视神经通路神经胶质瘤外，在试验前肿瘤材料中发现有 BRAF 畸变记录
第 6 层：非 NF-1 相关的进行性、复发性或难治性低级别胶质瘤（视神经通路胶质瘤 [OPG] 除外）的患者，其组织可用于 BRAF 分析，但由于组织不足而不能分为第 1、2 或 5 层质量、化验失败等
- 澄清：第 4 层专为下丘脑/视神经胶质瘤患者设计；目的是如果有任何视交叉浸润，无论肿瘤起源于何处（视交叉、下丘脑或其他位置），患者都应该被纳入第 4 层，无论肿瘤是否已经过活检；显然，有些肿瘤包括下丘脑的一部分，但显然根本不包括视交叉；在这些情况下，如果肿瘤是经活检证实的毛细胞星形细胞瘤，则这些患者应纳入第 1 或第 2 层（取决于 BRAF 状态）
- 患者必须患有二维可测量疾病，定义为至少一种病变可以在至少两个平面上准确测量，才有资格参加本研究
- 患者必须接受过手术以外的既往治疗，并且必须在进入研究之前从所有既往化学疗法、免疫疗法、生物疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复
- 患者必须在研究注册前至少三周或至少六周接受过最后一剂已知的骨髓抑制性抗癌化疗，如果使用亚硝基脲
患者必须在研究注册前 >= 7 天接受最后一剂生物制剂
- 对于半衰期较长的生物制剂，注册前必须至少经过三个半衰期
- 单克隆抗体治疗：注册前必须至少经过三个半衰期
辐射：患者必须：
- 在注册前对原发性肿瘤进行了最后一次局部照射 >= 12 个月；提醒调查人员审查可能符合条件的病例，以避免与假性进展混淆
- 在登记前进行了最后一次颅脊髓照射 (> 24 Gy) > 3 个月
- 皮质类固醇：接受地塞米松治疗的患者必须在注册前至少 1 周保持稳定或递减剂量
- 患者必须在注册前至少 1 周内停用所有菌落形成生长因子（非格司亭、沙格司亭、促红细胞生成素）和至少 2 周的长效制剂
- 患者的体表面积 (BSA) 必须 >= 0.55 m^2
- 有神经功能缺陷的患者在注册前应至少稳定 1 周
- 患者必须能够吞服胶囊
- Karnofsky 表现量表（KPS 为 > 16 岁 [yrs.] 年龄）或 Lansky 表现评分（LPS 为 =< 16 岁）>= 60 在注册前两周内评估
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,000/uL（无支持）（注册后 14 天内和治疗开始后 7 天内）
- 血小板 >= 100,000/L（无支持）（注册后 14 天内和治疗开始后 7 天内）
- 血红蛋白 >= 8 g/dL（可能支持）（注册后 14 天内和治疗开始后 7 天内）
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X 机构年龄正常上限（登记后 14 天内和登记后 7 天内）治疗开始）
- 总胆红素 < 年龄正常上限的 1.5 倍（登记后 14 天内和治疗开始后 7 天内）
- 白蛋白 >= 3 g/dL（注册后 14 天内和治疗开始后 7 天内）
- 血清钠和钾在正常机构范围内（注册后 14 天内和治疗开始后 7 天内）
- 血清钙和镁高于机构正常下限（登记后 14 天内和治疗开始后 7 天内）
肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 70 ml/min/1.73m^2 或以下基于年龄的血清肌酐（注册后 14 天内和治疗开始后 7 天内）：
- =< 5 年：0.8 毫克/分升
- > 5 岁但 =< 10 岁：1 mg/dL
- > 10 岁但 =< 15 岁：1.2 mg/dL
- > 15 岁：1.5 毫克/分升
- 左心室射血分数 (LVEF) >= 55%
- 校正后的 QT (QTc) 间期 =< 450 毫秒
高血压：
3-17 岁的患者在登记时的血压必须为 =< 年龄、身高和性别的第 95 个百分位数
- 可在儿科脑肿瘤联盟 (PBTC) 成员网页的通用表格部分访问按身高、年龄和性别划分的正常血压表
- >= 18 岁的患者在注册时的血压必须 < 140/90 mm Hg
- 注意：如果注册前的血压 (BP) 读数高于年龄、身高和性别的第 95 个百分位，则必须重新检查并记录为 =< 患者注册前年龄、身高和性别的第 95 个百分位
- 有生育能力的女性患者不得怀孕或哺乳；有生育能力的女性患者必须进行血清或尿液妊娠试验阴性
- AZD6244 对人类胎儿发育的影响尚不清楚；出于这个原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间以及停止服用 AZD6244 后的四个星期内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） ;有生育能力的妇女在入境前必须进行阴性妊娠试验；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；请注意，由于精子生命周期，AZD6244 制造商建议男性患者在最后一次给药后 16 周内采取适当的避孕措施
- 能够理解并愿意根据机构指南签署书面知情同意书
- 参加再治疗研究的资格标准
- 患者必须在 PBTC-029 或 PBTC-029B 上使用 AZD6244 治疗后出现低级别神经胶质瘤复发或进展，在停用 AZD6244 后接受或未接受额外的抗肿瘤治疗；研究者认为进展必须明确且足以保证重新治疗；进展将被定义为符合 MRI 进展性疾病研究定义的进展性疾病 (PD) 或被认为与视通路肿瘤患者的肿瘤相关的视力恶化
- 患者必须已接受 PBTC-029 或 PBTC-029B 治疗至少 12 个疗程且疾病至少稳定，或有持续反应（部分反应 [PR]/完全反应 [CR]）但仍接受治疗 < 12 个疗程
- 患者必须患有二维可测量疾病，定义为至少一种病变可以在至少两个平面上准确测量
在进入研究之前，患者必须已经从所有先前化学疗法、免疫疗法、生物疗法或放射疗法的急性毒性作用中完全恢复
- 骨髓抑制化疗：患者必须在注册再治疗研究前至少三周或至少六周接受过已知的骨髓抑制抗癌化疗的最后一剂，如果亚硝基脲
- 生物制剂：患者必须在研究注册前 >= 7 天接受最后一剂生物制剂；对于生物制剂和单克隆抗体治疗，在注册前必须至少经过三个半衰期
- 其他研究药物（不属于上述指定类别之一）：患者必须在入组前 28 天以上接受任何其他研究药物的最后一剂
辐射：患者必须：
- 在注册前对原发性肿瘤进行了最后一次局部照射 >= 12 个月；提醒调查人员审查可能符合条件的病例，以免与假性进展混淆；
- 在登记前进行了最后一次颅脊髓照射 (> 24Gy) > 3 个月
- 皮质类固醇：接受地塞米松治疗的患者必须在注册前至少 1 周保持稳定或递减剂量
- 生长因子：患者必须在注册前至少 1 周（非格司亭、沙格司亭、促红细胞生成素）和长效制剂至少 2 周内停用所有菌落形成生长因子
排除标准：
- 患有任何具有临床意义的无关全身性疾病（严重感染或明显的心、肺、肝或其他器官功能障碍）的患者，可能会干扰研究程序或结果
- 因 PBTC-029 或 PBTC-029B 进行性疾病而停止治疗的患者
- 正在接受任何其他抗癌药物或研究药物的患者
- 癫痫发作不受控制的患者
- 先前使用的丝裂原活化蛋白激酶 (MEK) 抑制剂，例如 PD-0325901； CI1040; AS73026；全球数据中心 0973； ARRY43182； GSK110212
- 既往接受过 BRAF 抑制剂治疗，例如 vemurafenib 或 dabrafenib（允许接受过 sorafenib 的既往治疗）
- 有其他因素会增加 QT 间期延长或心律失常事件（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 间期综合征家族史）且符合纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更高级别的患者
- 需要同时使用可延长 QT 间期的药物
- 归因于与 AZD6244 具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
- 既往接受 AZD6244 以外的 MEK 抑制剂治疗的患者
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：治疗（司美替尼）
患者在第 1-28 天每天两次口服司美替尼。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期，最多 26 个周期。
在试验的 I 期或 II 期部分中经历司美替尼持续客观反应的患者，以及已完成 2 年治疗并停止研究药物的患者，可在疾病进展/复发后参加再治疗研究。
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，再治疗研究中的患者可以无限期地继续治疗。
患者在研究中接受血液样本采集。
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进行血液样本采集
其他名称：
给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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Selumetinib 的最大耐受剂量和推荐的 2 期剂量由剂量限制毒性决定（I 期）
大体时间：28天
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毒性将根据国家癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版进行分级。
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28天
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持续 8 周的特定层次客观缓解（完全缓解+部分缓解）率（II 期）
大体时间：40周
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对于每个层，将为真实的、未知的客观反应率分别提供准确的置信区间估计。
此外，将估计通过累积发生率函数在治疗期间观察到的确认的持续客观反应率。
这不仅提供了反应率的总体估计，还提供了作为治疗月数函数的反应时间估计。
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40周
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客观反应（客观反应=完全反应+部分反应）（再治疗研究）
大体时间：长达 48 周
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将提供准确的置信区间估计。
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长达 48 周
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疾病稳定率（再治疗研究）
大体时间：1岁时
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将测量疾病稳定率。
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1岁时
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血浆药物浓度和药代动力学参数（第一阶段）
大体时间：第 1 周期的第 1 天
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血浆药物浓度和药代动力学参数中央隔室体积、消除速率常数、半衰期、表观口服清除率和血浆浓度时间曲线下面积。
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第 1 周期的第 1 天
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层特异性无进展生存分布 (PFS)（II 期）
大体时间：从初始治疗日期到疾病进展、第二次恶性肿瘤或失败受试者死亡的最早日期；以及对于在长达 30 天内仍处于失败风险评估中的受试者的最后一次联系日期
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所有接受至少一剂司美替尼的符合条件的受试者的 PFS 分布的 Kaplan-Meier 估计将分别为每个层提供。
不太可能跟踪足够数量的受试者直至死亡以统计支持生存分布的估计，但也将考虑生存估计。
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从初始治疗日期到疾病进展、第二次恶性肿瘤或失败受试者死亡的最早日期；以及对于在长达 30 天内仍处于失败风险评估中的受试者的最后一次联系日期
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是否存在 BRAF V600E 突变或 BRAF KIAA1549 融合（II 期）
大体时间：最多 30 天
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将分别通过免疫组织化学和荧光原位杂交进行评估。
将提供频率表，总结可获得组织的所有患者是否存在 BRAF 畸变。
将通过 Kaplan-Meier-plots 探索 BRAF 畸变的存在/不存在和类型与 PFS 之间的关联。
对数秩检验和/或 Cox 回归模型也可用于评估 BRAF 和 PFS 之间的统计关联，前提是在给定层中观察到超过 10 个事件以使此类评估有意义。
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最多 30 天
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无进展生存期（再治疗研究）
大体时间：从重新治疗开始之日到疾病进展、第二恶性肿瘤或失败患者死亡的最早日期；以及仍然处于失败风险中的患者的最后一次联系，评估长达 30 天
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将提供所有符合条件的患者的无进展生存分布的 Kaplan-Meier 估计值。
将提供准确的置信区间估计。
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从重新治疗开始之日到疾病进展、第二恶性肿瘤或失败患者死亡的最早日期；以及仍然处于失败风险中的患者的最后一次联系，评估长达 30 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jason R Fangusaro、Pediatric Brain Tumor Consortium
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- NCI-2012-03173 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- U01CA081457 (美国 NIH 拨款/合同)
- UM1CA081457 (美国 NIH 拨款/合同)
- PBTC-029B
- CDR667932
- PBTC-029 (其他标识符：CTEP)
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