Selumetinib nel trattamento di giovani pazienti con glioma di basso grado ricorrente o refrattario

Criterio di inclusione:

• Le valutazioni di imaging necessarie per stabilire l'idoneità all'ingresso nello studio devono essere effettuate entro tre (3) settimane prima della registrazione
• Tutte le altre valutazioni necessarie per stabilire l'idoneità all'ammissione allo studio devono essere effettuate entro due (2) settimane prima della registrazione
• I pazienti devono iniziare la terapia entro 7 giorni di calendario dalla registrazione
• I valori di laboratorio non devono essere più vecchi di sette (7) giorni prima dell'inizio della terapia; se un test che viene ripetuto dopo la registrazione e prima della terapia è fuori dai limiti di idoneità, deve essere ricontrollato entro 48 ore prima dell'inizio della terapia; se i valori di laboratorio continuano a non soddisfare i criteri di ammissibilità, il paziente potrebbe non ricevere la terapia del protocollo
• Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione ed esclusione; NON VERRANNO DETTE ECCEZIONI

• Il partecipante è disposto a firmare un consenso allo screening e a fornire materiale tumorale pre-trial adeguato per il test BRAF (sia per la mutazione BRAF V ^ 600E che per le valutazioni della fusione BRAF KIAA1549)

  • Tutti i pazienti candidati all'arruolamento nello strato 5 in base all'istologia tumorale devono essere preselezionati
  • Lo screening può essere applicato ai potenziali pazienti dello strato 1 e 2
• I pazienti i cui precedenti test BRAF sono stati eseguiti presso un altro laboratorio (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] certificato o altro) devono inviare ulteriore materiale tumorale al Brigham and Women's Hospital (BWH) per conferma; tuttavia, per preservare il materiale tumorale disponibile, i pazienti il ​​cui materiale tumorale è stato precedentemente sottoposto ad analisi BRAF presso i Lindeman and Ligon Labs del Brigham and Women's Hospital utilizzando le stesse procedure descritte in questo protocollo, non saranno tenuti a presentare ulteriore materiale tumorale per l'analisi; questi pazienti devono essere sottoposti sia alla valutazione della mutazione BRAFV600E che della fusione BRAF KIAA1549 e se in precedenza è stato condotto un solo test; tessuto aggiuntivo sarà richiesto per il secondo test
• Il paziente deve avere >= 3 ma =< 21 anni al momento della registrazione

• Il paziente deve avere uno dei seguenti:

  • Per lo strato 5: glioma di basso grado (LGG) non associato a NF-1 (diverso dall'astrocitoma pilocitico o dal glioma della via ottica)
  • Per lo strato 1 o 2: astrocitoma pilocitico non NF-1, percorso non ottico; nota: tutti i pazienti con glioma del percorso ottico non associato a NF-1 con o senza tessuto devono essere arruolati nello strato 4
• Pazienti con astrocitoma pilocitico sporadico (non associato a NF-1), diagnosticato istologicamente progressivo, ricorrente o refrattario non ottico che hanno tessuto tumorale pre-trattamento disponibile per l'analisi BRAF
• Pazienti NF-1 con evidenza radiografica di un glioma di basso grado progressivo, ricorrente o refrattario, con o senza tessuto tumorale pre-trattamento
• Pazienti con glioma del percorso ottico progressivo, ricorrente o refrattario, con o senza tessuto tumorale pre-trattamento
• Pazienti con diagnosi istologica di LGG progressivo, ricorrente o refrattario non associato a NF-1 (diverso dall'astrocitoma pilocitico o dal glioma della via ottica); questi pazienti devono avere aberrazioni BRAF come documentato dai laboratori Lindeman e Ligon del Brigham and Women's Hospital utilizzando le stesse procedure

• I pazienti verranno assegnati a uno dei 6 strati prima dell'arruolamento; tutte le valutazioni BRAF utilizzate per la stratificazione di seguito devono essere eseguite presso i Lindeman and Ligon Labs presso il Brigham and Women's Hospital utilizzando le stesse procedure descritte in questo protocollo; sono necessarie valutazioni sia per la mutazione BRAF V^600E che per la fusione BRAF KIAA1549 per i pazienti che verranno arruolati negli strati 1, 2 e 5

  • Strato 1: pazienti con astrocitoma pilocitico progressivo, ricorrente o refrattario non associato a NF-1 con materiale tumorale pre-trial disponibile e con aberrazione BRAF, ad es. Mutazione BRAFV^600E e/o fusione BRAF KIAA1549 come determinato rispettivamente da IHC e FISH; sono esclusi i pazienti con glioma della via ottica
  • Strato 2: pazienti con astrocitoma pilocitico progressivo, ricorrente o refrattario non associato a NF-1 con materiale tumorale pre-trial disponibile e senza aberrazione BRAF, ad es. Mutazione BRAF^V600E e/o fusione BRAF KIAA1549 come determinato rispettivamente da IHC e FISH; sono esclusi i pazienti con glioma della via ottica
  • Strato 3: pazienti con neuro-fibromatosi 1 (NF-1) associata a glioma di basso grado progressivo, ricorrente o refrattario (grado I e II dell'Organizzazione Mondiale della Sanità [OMS]), con o senza tessuto
  • Strato 4*: pazienti con glioma del percorso ottico progressivo, ricorrente o refrattario non associato a NF1 con o senza tessuto disponibile per la valutazione BRAF
  • Strato 5: pazienti con glioma di basso grado progressivo, ricorrente o refrattario non associato a NF-1 diverso dall'astrocitoma pilocitico o dal glioma della via ottica con un'aberrazione BRAF documentata identificata nel materiale tumorale pre-trial

  • Strato 6: pazienti con glioma di basso grado progressivo, ricorrente o refrattario non associato a NF-1 (diverso dal glioma della via ottica [OPG]) con tessuto disponibile per le analisi BRAF che non possono essere classificati nello strato 1, 2 o 5 a causa di tessuto inadeguato qualità, fallimento del test, ecc

    • Chiarimento: Stratum 4 è stato specificamente progettato per i pazienti con gliomi delle vie ipotalamica/ottica; l'intento è che se c'è un'invasione del chiasma ottico indipendentemente da dove ha origine il tumore (chiasmo vs. ipotalamo vs. altra posizione), il paziente deve essere arruolato nello strato 4, indipendentemente dal fatto che il tumore sia stato sottoposto a biopsia o meno; ovviamente, ci sono alcuni tumori che includono parte dell'ipotalamo e chiaramente NON includono affatto il chiasma; in queste situazioni, e se il tumore è un astrocitoma pilocitico comprovato dalla biopsia, questi pazienti devono essere arruolati nello strato 1 o 2 (a seconda dello stato BRAF)
• I pazienti devono avere una malattia misurabile bidimensionalmente definita come almeno una lesione che può essere misurata con precisione su almeno due piani per essere ammissibili a questo studio
• I pazienti devono aver ricevuto una terapia precedente diversa dalla chirurgia e devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica o radioterapia prima dell'ingresso nello studio
• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre settimane prima della registrazione allo studio o almeno sei settimane se nitrosourea

• Il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose dell'agente biologico >= 7 giorni prima della registrazione allo studio

  • Per gli agenti biologici che hanno un'emivita prolungata, devono essere trascorse almeno tre emivite prima della registrazione
• Trattamento con anticorpi monoclonali: prima della registrazione devono essere trascorse almeno tre emivite

• Radiazioni: i pazienti devono avere:

  • Avevano la loro ultima frazione di irradiazione locale al tumore primario >= 12 mesi prima della registrazione; si ricorda agli investigatori di rivedere i casi potenzialmente ammissibili per evitare confusione con la pseudo-progressione
  • Aveva la loro ultima frazione di irradiazione craniospinale (> 24 Gy)> 3 mesi prima della registrazione
• Corticosteroidi: i pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione
• I pazienti devono sospendere tutti i fattori di crescita formanti colonie per almeno 1 settimana prima della registrazione (filgrastim, sargramostim, eritropoietina) e almeno 2 settimane per le formulazioni a lunga durata d'azione
• I pazienti devono avere una superficie corporea (BSA) >= 0,55 m^2
• I pazienti con deficit neurologici devono avere deficit stabili per almeno 1 settimana prima della registrazione
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le capsule
• Karnofsky Performance Scale (KPS per > 16 anni [yrs.] di età) o Lansky Performance Score (LPS per =< 16 anni di età) >= 60 valutato entro due settimane prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.000/uL (non supportata) (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Piastrine >= 100.000/L (non supportate) (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Emoglobina >= 8 g/dL (può essere supportata) (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 volte il limite superiore normale istituzionale per l'età (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dell'inizio del trattamento)
• Bilirubina totale < 1,5 volte il limite superiore della norma per l'età (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Albumina >= 3 g/dL (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Na e potassio sierico entro i limiti istituzionali della norma (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)
• Calcio e magnesio sierici al di sopra del limite inferiore istituzionale della norma (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento)

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sierica in base all'età come segue (entro 14 giorni dalla registrazione ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento):

  • =< 5 anni: 0,8 mg/dL
  • > 5 anni ma =< 10 anni: 1 mg/dL
  • > 10 anni ma =< 15 anni: 1,2 mg/dL
  • > 15 anni: 1,5 mg/dl
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >= 55%
• Intervallo QT corretto (QTc) =< 450 msec

• Ipertensione:

  • I pazienti di età compresa tra 3 e 17 anni devono avere una pressione arteriosa =< 95° percentile per età, altezza e sesso al momento della registrazione

    • È possibile accedere alle tabelle della pressione arteriosa normale per altezza, età e sesso nella sezione Forme generiche della pagina Web dei membri del Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)
  • I pazienti di età >= 18 anni devono avere una pressione arteriosa < 140/90 mm di Hg al momento della registrazione
  • Nota: se una lettura della pressione arteriosa (PA) prima della registrazione è superiore al 95° percentile per età, altezza e sesso, deve essere ricontrollata e documentata per essere =< 95° percentile per età, altezza e sesso prima della registrazione del paziente
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in gravidanza o in allattamento; le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo
• Gli effetti di AZD6244 sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per quattro settimane dopo la cessazione della somministrazione di AZD6244 ; le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'ingresso; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; si prega di notare che il produttore di AZD6244 raccomanda di utilizzare una contraccezione adeguata per i pazienti di sesso maschile per 16 settimane dopo l'ultima dose a causa del ciclo di vita dello sperma
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto secondo le linee guida istituzionali
• CRITERI DI AMMISSIBILITA' PER L'ISCRIZIONE ALLO STUDIO DI RITRATTAMENTO
• I pazienti devono avere recidiva o progressione del loro glioma di basso grado dopo aver interrotto il trattamento con AZD6244 su PBTC-029 o PBTC-029B, con o senza aver ricevuto una terapia antitumorale aggiuntiva dopo l'interruzione di AZD6244; la progressione deve essere inequivocabile e sufficiente a giustificare un nuovo trattamento secondo l'opinione dello sperimentatore; la progressione sarà definita come malattia progressiva (PD) che soddisfa le definizioni dello studio di malattia progressiva mediante risonanza magnetica o deterioramento della vista ritenuto correlato al tumore in pazienti con tumori del percorso ottico
• I pazienti devono aver ricevuto il trattamento con PBTC-029 o PBTC-029B per un minimo di 12 cicli con malattia almeno stabile o hanno avuto una risposta sostenuta (risposta parziale [PR]/risposta completa [CR]) ma sono rimasti in trattamento < 12 cicli
• I pazienti devono avere una malattia misurabile bidimensionalmente definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata su almeno due piani

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie, terapie biologiche o radioterapie prima dell'ingresso nello studio

  • Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva nota almeno tre settimane prima della registrazione nello studio di ritrattamento o almeno sei settimane se una nitrosourea
  • Agente biologico: il paziente deve aver ricevuto l'ultima dose dell'agente biologico >= 7 giorni prima della registrazione allo studio; per gli agenti biologici e il trattamento con anticorpi monoclonali, devono essere trascorse almeno tre emivite prima della registrazione
  • Altri agenti sperimentali (non rientranti in una delle categorie sopra specificate): i pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di qualsiasi altro agente sperimentale più di 28 giorni prima dell'arruolamento

  • Radiazioni: i pazienti devono avere:

    • Avevano la loro ultima frazione di irradiazione locale al tumore primario >= 12 mesi prima della registrazione; si ricorda agli investigatori di rivedere i casi potenzialmente ammissibili per evitare confusione con la pseudo-progressione;
    • Aveva la loro ultima frazione di irradiazione craniospinale (> 24Gy)> 3 mesi prima della registrazione
  • Corticosteroidi: i pazienti che ricevono desametasone devono assumere una dose stabile o decrescente per almeno 1 settimana prima della registrazione
  • Fattori di crescita: i pazienti devono sospendere tutti i fattori di crescita formanti colonie per almeno 1 settimana prima della registrazione (filgrastim, sargramostim, eritropoietina) e almeno 2 settimane per le formulazioni a lunga durata d'azione

Criteri di esclusione:

• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa (infezioni gravi o significativa disfunzione cardiaca, polmonare, epatica o di altri organi), che probabilmente interferiscono con le procedure o i risultati dello studio
• Pazienti sospesi dal trattamento per malattia progressiva su PBTC-029 o PBTC-029B
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti antitumorali o sperimentali
• Pazienti con crisi epilettiche incontrollate
• Precedente uso di inibitori della proteina chinasi attivata dal mitogeno (MEK) come PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Precedente trattamento con un inibitore di BRAF come vemurafenib o dabrafenib (è consentito un precedente trattamento con sorafenib)
• Pazienti con altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o di eventi aritmici (ad es. insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) che soddisfi la classe New York Heart Association (NYHA) II o superiore
• Uso richiesto di un farmaco concomitante che può prolungare l'intervallo QT
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a AZD6244
• Pazienti precedentemente trattati con un inibitore di MEK diverso da AZD6244