Selumetinib bei der Behandlung junger Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Low-Grade-Gliom

Einschlusskriterien:

• Bildgebende Untersuchungen, die zur Feststellung der Eignung für die Aufnahme in die Studie erforderlich sind, müssen innerhalb von drei (3) Wochen vor der Registrierung durchgeführt werden
• Alle anderen Bewertungen, die zur Feststellung der Eignung für die Aufnahme in die Studie erforderlich sind, müssen innerhalb von zwei (2) Wochen vor der Registrierung durchgeführt werden
• Die Patienten müssen die Therapie innerhalb von 7 Kalendertagen nach der Registrierung beginnen
• Laborwerte dürfen nicht älter als sieben (7) Tage vor Therapiebeginn sein; wenn ein Test, der nach der Registrierung und vor der Therapie wiederholt wird, außerhalb der Zulässigkeitsgrenzen liegt, muss er innerhalb von 48 Stunden vor Therapiebeginn erneut überprüft werden; Wenn die Laborwerte die Zulassungskriterien immer noch nicht erfüllen, darf der Patient keine Protokolltherapie erhalten
• Alle Patienten müssen die folgenden Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen; KEINE AUSNAHMEN WERDEN GEGEBEN

• Der Teilnehmer ist bereit, eine Screening-Einwilligung zu unterzeichnen und angemessenes Tumormaterial vor der Studie für BRAF-Tests bereitzustellen (sowohl für BRAF V ^ 600E-Mutation als auch für BRAF KIAA1549-Fusionsbewertungen).

  • Alle Patienten, die aufgrund ihrer Tumorhistologie Kandidaten für die Aufnahme in Stratum 5 sind, müssen vorab untersucht werden
  • Das Screening kann auf potenzielle Patienten der Stratum 1 und 2 angewendet werden
• Patienten, deren vorheriger BRAF-Test in einem anderen Labor (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] zertifiziert oder anderweitig) durchgeführt wurde, müssen zusätzliches Tumormaterial zur Bestätigung an das Brigham and Women's Hospital (BWH) senden; Um jedoch verfügbares Tumormaterial zu erhalten, müssen Patienten, deren Tumormaterial zuvor einer BRAF-Analyse in den Lindeman and Ligon Labs am Brigham and Women's Hospital unter Verwendung der gleichen Verfahren wie in diesem Protokoll beschrieben unterzogen wurde, kein zusätzliches Tumormaterial zur Analyse einreichen; bei diesen Patienten müssen sowohl die BRAFV600E-Mutation als auch die BRAF KIAA1549-Fusion untersucht werden und wenn zuvor nur ein Test durchgeführt wurde; Für den zweiten Test wird zusätzliches Gewebe benötigt
• Der Patient muss bei der Registrierung >= 3, aber =< 21 Jahre alt sein

• Der Patient muss eines der folgenden haben:

  • Für Stratum 5: nicht NF-1-assoziiertes niedriggradiges Gliom (LGG) (anders als pilozytisches Astrozytom oder Sehbahngliom)
  • Für Stratum 1 oder 2: Nicht-NF-1, pilozytisches Astrozytom ohne optische Bahn; Hinweis: Alle Patienten mit nicht NF-1-assoziiertem Sehbahngliom mit oder ohne Gewebe müssen in Stratum 4 aufgenommen werden
• Patienten mit sporadischem (nicht NF-1-assoziiertem), histologisch diagnostiziertem progressivem, rezidivierendem oder refraktärem nicht-optischem pilozytischem Astrozytom, bei denen vor der Behandlung Tumorgewebe für die BRAF-Analyse zur Verfügung steht
• NF-1-Patienten mit röntgenologischem Nachweis eines progressiven, rezidivierenden oder refraktären Low-grade-Glioms, mit oder ohne vorbehandeltem Tumorgewebe
• Patienten mit progressivem, rezidivierendem oder refraktärem Sehbahngliom, mit oder ohne vorbehandeltem Tumorgewebe
• Patienten mit histologisch diagnostiziertem progressivem, rezidivierendem oder refraktärem, nicht NF-1-assoziiertem LGG (außer pilozytischem Astrozytom oder Sehbahngliom); diese Patienten müssen BRAF-Aberrationen aufweisen, wie sie von den Lindeman and Ligon Labs am Brigham and Women's Hospital unter Verwendung derselben Verfahren dokumentiert wurden

• Die Patienten werden vor der Aufnahme einer von 6 Schichten zugeordnet; Alle BRAF-Bewertungen, die unten für die Stratifizierung verwendet werden, müssen in den Lindeman and Ligon Labs am Brigham and Women's Hospital unter Verwendung der gleichen Verfahren wie in diesem Protokoll beschrieben durchgeführt werden; Bewertungen sowohl für die BRAF-V^600E-Mutation als auch für die BRAF-KIAA1549-Fusion sind für Patienten erforderlich, die in die Strata 1, 2 und 5 aufgenommen werden

  • Schicht 1: Patienten mit nicht NF-1-assoziiertem progressivem, rezidivierendem oder refraktärem pilozytischem Astrozytom mit verfügbarem Tumormaterial aus der Voruntersuchung und mit einer BRAF-Aberration, d. h. BRAFV^600E-Mutation und/oder BRAF KIAA1549-Fusion, bestimmt durch IHC bzw. FISH; Patienten mit Sehbahngliom sind ausgeschlossen
  • Stratum 2: Patienten mit nicht NF-1-assoziiertem progressivem, rezidivierendem oder refraktärem pilozytischem Astrozytom mit verfügbarem Tumormaterial aus der Voruntersuchung und ohne eine BRAF-Aberration, d. h. BRAF^V600E-Mutation und/oder BRAF KIAA1549-Fusion, bestimmt durch IHC bzw. FISH; Patienten mit Sehbahngliom sind ausgeschlossen
  • Stratum 3: Patienten mit Neurofibromatose 1 (NF-1) assoziiert mit progressivem, rezidivierendem oder refraktärem Low-grade-Gliom (Weltgesundheitsorganisation [WHO] Grad I & II), mit oder ohne Gewebe
  • Stratum 4*: Patienten mit nicht-NF1-assoziiertem progressivem, rezidivierendem oder refraktärem Gliom der optischen Bahn mit oder ohne Gewebe, das für die BRAF-Bewertung verfügbar ist
  • Stratum 5: Patienten mit nicht NF-1-assoziiertem progressivem, rezidivierendem oder refraktärem niedriggradigem Gliom außer pilozytischem Astrozytom oder Sehbahngliom mit einer dokumentierten BRAF-Aberration, die in Tumormaterial vor der Studie identifiziert wurde

  • Stratum 6: Patienten mit nicht NF-1-assoziiertem progressivem, rezidivierendem oder refraktärem Low-grade-Gliom (außer Sehbahngliom [OPG]) mit verfügbarem Gewebe für BRAF-Analysen, die aufgrund unzureichenden Gewebes nicht in Stratum 1, 2 oder 5 eingeordnet werden können Qualität, Testfehler usw

    • Klarstellung: Stratum 4 wurde speziell für Patienten mit Hypothalamus-/Optikweg-Gliomen entwickelt; Die Absicht ist, dass bei einer Invasion des optischen Chiasmas unabhängig davon, woher der Tumor stammt (Chiasma vs. Hypothalamus vs. andere Lokalisation), der Patient in Stratum 4 aufgenommen werden sollte, unabhängig davon, ob der Tumor biopsiert wurde oder nicht; Offensichtlich gibt es einige Tumore, die einen Teil des Hypothalamus enthalten und das Chiasma eindeutig NICHT enthalten; In diesen Situationen und wenn es sich bei dem Tumor um ein durch Biopsie nachgewiesenes pilozytisches Astrozytom handelt, sollten diese Patienten in Stratum 1 oder 2 aufgenommen werden (je nach BRAF-Status).
• Die Patienten müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung haben, die als mindestens eine Läsion definiert ist, die in mindestens zwei Ebenen genau gemessen werden kann, um für diese Studie in Frage zu kommen
• Die Patienten müssen vor Studienbeginn eine andere Therapie als eine Operation erhalten haben und sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, biologischen Therapien oder Strahlentherapien erholt haben
• Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens drei Wochen vor der Studienregistrierung oder mindestens sechs Wochen bei Nitrosoharnstoff erhalten haben

• Der Patient muss seine letzte Dosis des biologischen Wirkstoffs >= 7 Tage vor der Studienregistrierung erhalten haben

  • Bei biologischen Wirkstoffen mit verlängerter Halbwertszeit müssen vor der Registrierung mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein
• Behandlung mit monoklonalen Antikörpern: Vor der Registrierung müssen mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein

• Strahlung: Patienten müssen haben:

  • Hatten ihre letzte Fraktion der lokalen Bestrahlung des Primärtumors >= 12 Monate vor der Registrierung; Ermittler werden daran erinnert, potenziell geeignete Fälle zu überprüfen, um Verwechslungen mit Pseudoprogression zu vermeiden
  • Hatten ihre letzte kraniospinale Bestrahlung (> 24 Gy) > 3 Monate vor der Registrierung
• Kortikosteroide: Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
• Die Patienten müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung (Filgrastim, Sargramostim, Erythropoietin) und mindestens 2 Wochen lang bei lang wirkenden Formulierungen von allen koloniebildenden Wachstumsfaktoren befreit sein
• Die Patienten müssen eine Körperoberfläche (BSA) >= 0,55 m^2 haben
• Patienten mit neurologischen Defiziten sollten mindestens 1 Woche vor der Registrierung stabile Defizite aufweisen
• Die Patienten müssen in der Lage sein, Kapseln zu schlucken
• Karnofsky-Leistungsskala (KPS für > 16 Jahre [Jahre]) oder Lansky-Leistungsscore (LPS für =< 16 Jahre) >= 60, bewertet innerhalb von zwei Wochen vor der Registrierung
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.000/uL (nicht belegt) (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Thrombozyten >= 100.000/l (nicht unterstützt) (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Hämoglobin >= 8 g/dL (kann unterstützt werden) (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn)
• Gesamtbilirubin < 1,5-fache Altersobergrenze (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Albumin >= 3 g/dL (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Serum-Natrium und -Kalium innerhalb der institutionellen Grenzen des Normalbereichs (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn)
• Serumkalzium und -magnesium über der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn)

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein altersabhängiges Serum-Kreatinin wie folgt (innerhalb von 14 Tagen nach Registrierung und innerhalb von 7 Tagen nach Behandlungsbeginn):

  • = < 5 Jahre: 0,8 mg/dL
  • > 5 Jahre aber =< 10 Jahre: 1 mg/dL
  • > 10 Jahre aber =< 15 Jahre: 1,2 mg/dL
  • > 15 Jahre: 1,5 mg/dl
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) >= 55 %
• Korrigiertes QT (QTc)-Intervall = < 450 ms

• Hypertonie:

  • Patienten im Alter von 3 bis 17 Jahren müssen zum Zeitpunkt der Registrierung einen Blutdruck < 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht haben

    • Auf die Tabellen für den normalen Blutdruck nach Größe, Alter und Geschlecht kann im Abschnitt „Generic Forms“ (Generische Formulare) der Mitglieder-Webseite des Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) zugegriffen werden
  • Patienten, die >= 18 Jahre alt sind, müssen zum Zeitpunkt der Registrierung einen Blutdruck von < 140/90 mmHg haben
  • Hinweis: Wenn ein Blutdruck (BP)-Messwert vor der Registrierung über dem 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht liegt, muss er vor der Patientenregistrierung erneut überprüft und als < 95. Perzentil für Alter, Größe und Geschlecht dokumentiert werden
• Patientinnen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen; Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben
• Die Auswirkungen von AZD6244 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für vier Wochen nach Beendigung der Einnahme von AZD6244 eine angemessene Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden ; Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Einreise einen negativen Schwangerschaftstest haben; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Bitte beachten Sie, dass der Hersteller von AZD6244 aufgrund des Lebenszyklus der Spermien empfiehlt, dass männliche Patienten für 16 Wochen nach der letzten Dosis eine angemessene Verhütungsmethode anwenden sollten
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument gemäß den institutionellen Richtlinien zu unterzeichnen
• ZULASSUNGSKRITERIEN FÜR DIE EINSCHREIBUNG IN DIE WIEDERBEHANDLUNGSSTUDIE
• Patienten müssen ein Wiederauftreten oder Fortschreiten ihres niedriggradigen Glioms nach Beendigung der Behandlung mit AZD6244 auf PBTC-029 oder PBTC-029B aufweisen, mit oder ohne zusätzliche Antitumortherapie nach Absetzen von AZD6244; die Progression muss eindeutig und ausreichend sein, um nach Ansicht des Prüfarztes eine erneute Behandlung zu rechtfertigen; Progression wird entweder definiert als fortschreitende Erkrankung (PD), die den Studiendefinitionen einer fortschreitenden Erkrankung gemäß MRT entspricht, oder als Sehverschlechterung, von der angenommen wird, dass sie mit einem Tumor bei Patienten mit Tumoren des Sehwegs zusammenhängt
• Die Patienten müssen eine Behandlung mit PBTC-029 oder PBTC-029B für mindestens 12 Zyklen mit mindestens stabiler Erkrankung erhalten haben oder ein anhaltendes Ansprechen (partielles Ansprechen [PR]/vollständiges Ansprechen [CR]) gezeigt haben, aber < 12 Zyklen in der Behandlung geblieben sein
• Die Patienten müssen eine zweidimensional messbare Erkrankung haben, die als mindestens eine Läsion definiert ist, die in mindestens zwei Ebenen genau gemessen werden kann

• Die Patienten müssen sich vor Beginn der Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien, biologischen Therapien oder Strahlentherapien erholt haben

  • Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten müssen ihre letzte Dosis einer bekannten myelosuppressiven Chemotherapie gegen Krebs mindestens drei Wochen vor der Registrierung für die Re-Treatment-Studie oder mindestens sechs Wochen bei Nitrosoharnstoff erhalten haben
  • Biologisches Mittel: Der Patient muss seine letzte Dosis des biologischen Mittels >= 7 Tage vor Studienregistrierung erhalten haben; bei Behandlung mit biologischen Wirkstoffen und monoklonalen Antikörpern müssen vor der Registrierung mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sein
  • Andere Prüfpräparate (die nicht in eine der oben angegebenen Kategorien fallen): Die Patienten müssen ihre letzte Dosis eines anderen Prüfpräparats länger als 28 Tage vor der Aufnahme erhalten haben

  • Strahlung: Patienten müssen haben:

    • Hatten ihre letzte Fraktion der lokalen Bestrahlung des Primärtumors >= 12 Monate vor der Registrierung; Ermittler werden daran erinnert, potenziell geeignete Fälle zu überprüfen, um Verwechslungen mit Pseudoprogression zu vermeiden;
    • Hatten ihre letzte kraniospinale Bestrahlung (> 24 Gy) > 3 Monate vor der Registrierung
  • Kortikosteroide: Patienten, die Dexamethason erhalten, müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung eine stabile oder abnehmende Dosis erhalten
  • Wachstumsfaktoren: Die Patienten müssen mindestens 1 Woche vor der Registrierung (Filgrastim, Sargramostim, Erythropoietin) und mindestens 2 Wochen lang bei lang wirkenden Formulierungen auf alle koloniebildenden Wachstumsfaktoren verzichten

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit klinisch signifikanten, nicht verwandten systemischen Erkrankungen (schwerwiegende Infektionen oder signifikante Herz-, Lungen-, Leber- oder andere Organfunktionsstörungen) beeinträchtigen wahrscheinlich die Studienverfahren oder -ergebnisse
• Patienten, die wegen fortschreitender Erkrankung mit PBTC-029 oder PBTC-029B aus der Behandlung genommen wurden
• Patienten, die andere Antikrebs- oder Prüfsubstanzen erhalten
• Patienten mit unkontrollierten Anfällen
• Frühere Verwendung von mitogenaktivierten Proteinkinase (MEK)-Inhibitoren wie PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Vorbehandlung mit einem BRAF-Inhibitor wie Vemurafenib oder Dabrafenib (Vorbehandlung mit Sorafenib ist erlaubt)
• Patienten mit anderen Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, langes QT-Intervall-Syndrom in der Familienanamnese), die Klasse II oder höher der New York Heart Association (NYHA) erfüllen
• Erforderliche Einnahme eines Begleitmedikaments, das das QT-Intervall verlängern kann
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie AZD6244 zurückzuführen sind
• Patienten, die zuvor mit einem anderen MEK-Inhibitor als AZD6244 behandelt wurden