Selumetinibe no tratamento de pacientes jovens com glioma de baixo grau recorrente ou refratário

Critério de inclusão:

• As avaliações de imagem necessárias para estabelecer a elegibilidade para a entrada no estudo devem ser feitas dentro de três (3) semanas antes do registro
• Todas as outras avaliações necessárias para estabelecer a elegibilidade para entrada no estudo devem ser feitas dentro de duas (2) semanas antes do registro
• Os pacientes devem iniciar a terapia dentro de 7 dias corridos após o registro
• Os valores laboratoriais não devem ter mais de sete (7) dias antes do início da terapia; se um teste repetido após o registro e antes da terapia estiver fora dos limites de elegibilidade, deve ser verificado novamente dentro de 48 horas antes do início da terapia; se os valores laboratoriais ainda não atenderem aos critérios de elegibilidade, o paciente pode não receber a terapia de protocolo
• Todos os pacientes devem atender aos seguintes critérios de inclusão e exclusão; NÃO SERÁ DADA EXCEÇÃO

• O participante está disposto a assinar um consentimento de triagem e fornecer material tumoral pré-teste adequado para o teste BRAF (tanto para a mutação BRAF V^600E quanto para as avaliações de fusão BRAF KIAA1549)

  • Todos os pacientes candidatos a inscrição no estrato 5 com base na histologia do tumor devem ser pré-selecionados
  • A triagem pode ser aplicada a pacientes potenciais do estrato 1 e 2
• Pacientes cujo teste anterior de BRAF foi realizado em outro laboratório (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] ou não) devem enviar material tumoral adicional ao Brigham and Women's Hospital (BWH) para confirmação; no entanto, para preservar o material tumoral disponível, os pacientes cujo material tumoral foi previamente submetido à análise BRAF nos Laboratórios Lindeman e Ligon no Brigham and Women's Hospital usando os mesmos procedimentos descritos neste protocolo, não precisarão enviar material tumoral adicional para análise; esses pacientes devem ter as avaliações da mutação BRAFV600E e da fusão BRAF KIAA1549 feitas e se apenas um teste foi realizado anteriormente; tecido adicional será necessário para o segundo teste
• O paciente deve ter >= 3, mas =< 21 anos de idade no registro

• O paciente deve ter um dos seguintes:

  • Para estrato 5: glioma de baixo grau (LGG) não associado a NF-1 (exceto astrocitoma pilocítico ou glioma da via óptica)
  • Para estrato 1 ou 2: astrocitoma pilocítico não NF-1, via não óptica; nota: todos os pacientes com glioma da via óptica não associado a NF-1 com ou sem tecido devem ser inscritos no estrato 4
• Pacientes com astrocitoma pilocítico não óptico esporádico (não associado a NF-1), com diagnóstico histológico progressivo, recorrente ou refratário que têm tecido tumoral pré-tratamento disponível para análise BRAF
• Pacientes com NF-1 com evidência radiográfica de glioma de baixo grau progressivo, recorrente ou refratário, com ou sem tecido tumoral pré-tratamento
• Pacientes com glioma progressivo, recorrente ou refratário da via óptica, com ou sem tecido tumoral pré-tratamento
• Pacientes com LGG progressivo, recorrente ou refratário não associado a NF-1 diagnosticado histologicamente (exceto astrocitoma pilocítico ou glioma da via óptica); esses pacientes devem ter aberrações BRAF conforme documentado pelos laboratórios Lindeman e Ligon no Brigham and Women's Hospital usando os mesmos procedimentos

• Os pacientes serão atribuídos a um dos 6 estratos antes da inscrição; todas as avaliações BRAF usadas para a estratificação abaixo devem ser feitas nos Laboratórios Lindeman e Ligon no Brigham and Women's Hospital usando os mesmos procedimentos descritos neste protocolo; avaliações para mutação BRAF V^600E e fusão BRAF KIAA1549 são necessárias para pacientes que se inscreverão nos estratos 1, 2 e 5

  • Estrato 1: pacientes com astrocitoma pilocítico progressivo, recorrente ou refratário não associado a NF-1 com material tumoral pré-julgamento disponível e com uma aberração BRAF, ou seja, mutação BRAFV^600E e/ou fusão BRAF KIAA1549 conforme determinado por IHC e FISH, respectivamente; pacientes com glioma da via óptica são excluídos
  • Estrato 2: pacientes com astrocitoma pilocítico progressivo, recorrente ou refratário não associado a NF-1 com material tumoral pré-julgamento disponível e sem aberração BRAF, ou seja, mutação BRAF^V600E e/ou fusão BRAF KIAA1549 conforme determinado por IHC e FISH, respectivamente; pacientes com glioma da via óptica são excluídos
  • Estrato 3: pacientes com neurofibromatose 1 (NF-1) associada a glioma de baixo grau progressivo, recorrente ou refratário (Organização Mundial da Saúde [OMS] grau I e II), com ou sem tecido
  • Estrato 4*: pacientes com glioma de via óptica progressivo, recorrente ou refratário não associado a NF1 com ou sem tecido disponível para avaliação BRAF
  • Estrato 5: pacientes com glioma de baixo grau progressivo, recorrente ou refratário não associado a NF-1, exceto astrocitoma pilocítico ou glioma da via óptica com uma aberração BRAF documentada identificada em material tumoral pré-julgamento

  • Estrato 6: pacientes com glioma de baixo grau progressivo, recorrente ou refratário não associado a NF-1 (exceto glioma da via óptica [OPG]) com tecido disponível para análises BRAF que não podem ser classificados no estrato 1, 2 ou 5 devido a tecido inadequado qualidade, falha no ensaio, etc.

    • Esclarecimento: o Stratum 4 foi projetado especificamente para pacientes com gliomas da via hipotalâmica/óptica; a intenção é que, se houver invasão de quiasma óptico, independentemente da origem do tumor (quiasma vs. hipotálamo vs. outro local), o paciente deve ser inscrito no Stratum 4, independentemente de o tumor ter sido biopsiado ou não; obviamente, existem alguns tumores que incluem parte do hipotálamo e claramente NÃO incluem o quiasma; nessas situações, e se o tumor for um astrocitoma pilocítico comprovado por biópsia, esses pacientes devem ser inscritos no estrato 1 ou 2 (dependendo do status BRAF)
• Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensionalmente definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos dois planos para serem elegíveis para este estudo
• Os pacientes devem ter recebido terapia anterior que não seja cirurgia e devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias, terapias biológicas ou radioterapia anteriores antes da entrada no estudo
• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos três semanas antes do registro no estudo ou pelo menos seis semanas se nitrosourea

• O paciente deve ter recebido sua última dose do agente biológico >= 7 dias antes do registro no estudo

  • Para agentes biológicos com meia-vida prolongada, pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro
• Tratamento com anticorpo monoclonal: pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro

• Radiação: os pacientes devem ter:

  • Tiveram sua última fração de irradiação local para tumor primário >= 12 meses antes do registro; os investigadores são lembrados de revisar casos potencialmente elegíveis para evitar confusão com pseudo-progressão
  • Tiveram sua última fração de irradiação cranioespinal (> 24 Gy) > 3 meses antes do registro
• Corticosteróides: os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes do registro
• Os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes do registro (filgrastim, sargramostim, eritropoietina) e pelo menos 2 semanas para formulações de ação prolongada
• Os pacientes devem ter uma área de superfície corporal (BSA) >= 0,55 m^2
• Pacientes com déficits neurológicos devem ter déficits estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes do registro
• Os pacientes devem ser capazes de engolir cápsulas
• Escala de desempenho de Karnofsky (KPS para > 16 anos [anos] de idade) ou pontuação de desempenho de Lansky (LPS para =< 16 anos de idade) >= 60 avaliado dentro de duas semanas antes do registro
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.000/uL (sem suporte) (até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento)
• Plaquetas >= 100.000/L (sem suporte) (até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (pode ser suportado) (até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 X limite superior institucional normal para a idade (dentro de 14 dias após o registro e dentro de 7 dias do início do tratamento)
• Bilirrubina total < 1,5 vezes o limite superior do normal para a idade (até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento)
• Albumina >= 3 g/dL (até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento)
• Sódio e potássio séricos dentro dos limites institucionais normais (até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento)
• Cálcio e magnésio séricos acima do limite inferior institucional do normal (até 14 dias após o registro e até 7 dias após o início do tratamento)

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 ml/min/1,73m^2 ou uma creatinina sérica com base na idade da seguinte forma (dentro de 14 dias após o registro e dentro de 7 dias após o início do tratamento):

  • =< 5 anos: 0,8 mg/dL
  • > 5 anos mas =< 10 anos: 1 mg/dL
  • > 10 anos mas =< 15 anos: 1,2 mg/dL
  • > 15 anos: 1,5 mg/dL
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) >= 55%
• Intervalo QT (QTc) corrigido = < 450 ms

• Hipertensão:

  • Pacientes de 3 a 17 anos de idade devem ter pressão arterial =< percentil 95 para idade, altura e sexo no momento do registro

    • As tabelas de pressão arterial normal por altura, idade e sexo podem ser acessadas na seção Formulários Genéricos da página dos membros do Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)
  • Pacientes com >= 18 anos de idade devem ter pressão arterial < 140/90 mm de Hg no momento do registro
  • Observação: se a leitura da pressão arterial (PA) antes do registro estiver acima do percentil 95 para idade, altura e sexo, ela deve ser verificada novamente e documentada como =< percentil 95 para idade, altura e sexo antes do registro do paciente
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar não devem estar grávidas ou amamentando; pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo
• Os efeitos do AZD6244 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo, e por quatro semanas após o término da dosagem com AZD6244 ; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes da entrada; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; observe que o fabricante do AZD6244 recomenda que a contracepção adequada para pacientes do sexo masculino seja usada por 16 semanas após a última dose devido ao ciclo de vida do esperma
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais
• CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE PARA INSCRIÇÃO NO ESTUDO DE RETRATAMENTO
• Os pacientes devem ter recorrência ou progressão de seu glioma de baixo grau após interromper o tratamento com AZD6244 em PBTC-029 ou PBTC-029B, com ou sem ter recebido terapia antitumoral adicional após a descontinuação de AZD6244; a progressão deve ser inequívoca e suficiente para justificar um novo tratamento na opinião do investigador; a progressão será definida como doença progressiva (DP) que atende às definições do estudo de doença progressiva por ressonância magnética ou deterioração da visão considerada relacionada ao tumor em pacientes com tumores da via óptica
• Os pacientes devem ter recebido tratamento com PBTC-029 ou PBTC-029B por um mínimo de 12 cursos com pelo menos doença estável, ou tiveram uma resposta sustentada (resposta parcial [PR]/resposta completa [CR]), mas permaneceram no tratamento < 12 cursos
• Os pacientes devem ter doença mensurável bidimensionalmente definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos dois planos

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias, terapias biológicas ou radioterapia anteriores antes da entrada no estudo

  • Quimioterapia mielossupressora: Os pacientes devem ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos três semanas antes do registro no Estudo de Re-tratamento ou pelo menos seis semanas se uma nitrosourea
  • Agente biológico: O paciente deve ter recebido a última dose do agente biológico >= 7 dias antes do registro no estudo; para agentes biológicos e tratamento com anticorpo monoclonal, pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes do registro
  • Outros agentes experimentais (que não se enquadram em nenhuma das categorias especificadas acima): os pacientes devem ter recebido sua última dose de qualquer outro agente experimental mais de 28 dias antes da inscrição

  • Radiação: Os pacientes devem ter:

    • Tiveram sua última fração de irradiação local no tumor primário >= 12 meses antes do registro; os investigadores são lembrados de revisar os casos potencialmente elegíveis para evitar confusão com pseudo-progressão;
    • Tiveram sua última fração de irradiação cranioespinhal (> 24Gy) > 3 meses antes do registro
  • Corticosteróides: os pacientes que estão recebendo dexametasona devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes do registro
  • Fatores de crescimento: os pacientes devem estar sem todos os fatores de crescimento formadores de colônias por pelo menos 1 semana antes do registro (filgrastim, sargramostim, eritropoietina) e pelo menos 2 semanas para formulações de ação prolongada

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer doença sistêmica não relacionada clinicamente significativa (infecções graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas ou de outros órgãos significativas) provavelmente interferem nos procedimentos ou resultados do estudo
• Pacientes retirados do tratamento para doença progressiva em PBTC-029 ou PBTC-029B
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente anticancerígeno ou em investigação
• Pacientes com convulsões não controladas
• Uso anterior de inibidor de proteína quinase ativada por mitógeno (MEK), como PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Tratamento prévio com um inibidor BRAF como vemurafenib ou dabrafenib (tratamento prévio com sorafenib é permitido)
• Pacientes com outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de síndrome do intervalo QT longo) que atendem à classe II ou superior da New York Heart Association (NYHA)
• Uso obrigatório de medicação concomitante que pode prolongar o intervalo QT
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao AZD6244
• Pacientes previamente tratados com um inibidor de MEK diferente de AZD6244