Selumetinib v léčbě mladých pacientů s recidivujícím nebo refrakterním gliomem nízkého stupně

Kritéria pro zařazení:

• Zobrazovací hodnocení nezbytná pro stanovení způsobilosti pro vstup do studie musí být provedena do tří (3) týdnů před registrací
• Všechna ostatní hodnocení nezbytná ke stanovení způsobilosti pro vstup do studie musí být provedena do dvou (2) týdnů před registrací
• Pacienti musí léčbu zahájit do 7 kalendářních dnů od registrace
• Laboratorní hodnoty nesmí být starší než sedm (7) dní před zahájením léčby; pokud je test, který se opakuje po registraci a před léčbou, mimo limity způsobilosti, musí být znovu zkontrolován do 48 hodin před zahájením léčby; pokud laboratorní hodnoty stále nesplňují kritéria způsobilosti, pacient nemusí dostávat protokolární terapii
• Všichni pacienti musí splňovat následující kritéria pro zařazení a vyloučení; NEBUDOU POSKYTOVÁNY ŽÁDNÉ VÝJIMKY

• Účastník je ochoten podepsat souhlas se screeningem a poskytnout adekvátní nádorový materiál před zkouškou pro testování BRAF (jak pro mutaci BRAF V^600E, tak pro hodnocení fúze BRAF KIAA1549)

  • Všichni pacienti, kteří jsou kandidáty na zařazení do vrstvy 5 na základě histologie nádoru, musí být předem vyšetřeni
  • Screening může být aplikován na potenciální pacienty ve vrstvě 1 a 2
• Pacienti, jejichž předchozí testování BRAF bylo provedeno v jiné laboratoři (Clinical Laboratory Improvement Addments [CLIA] / College of American Pathologist [CAP] certifikované nebo jinak), musí poslat další nádorový materiál do Brigham and Women's Hospital (BWH) k potvrzení; z důvodu zachování dostupného nádorového materiálu však od pacientů, jejichž nádorový materiál byl dříve podroben analýze BRAF v Lindeman and Ligon Labs v Brigham and Women's Hospital za použití stejných postupů, jaké jsou popsány v tomto protokolu, nebude požadováno, aby předkládali další nádorový materiál k analýze; tito pacienti musí mít provedenou hodnocení mutace BRAFV600E i fúze BRAF KIAA1549 a pokud byl dříve proveden pouze jeden test; pro druhý test bude zapotřebí další tkáň
• Pacientovi musí být při registraci >= 3, ale =< 21 let

• Pacient musí mít jednu z následujících možností:

  • Pro vrstvu 5: gliom nízkého stupně (LGG) nesdružený s NF-1 (jiný než pilocytární astrocytom nebo gliom optické dráhy)
  • Pro vrstvu 1 nebo 2: non NF-1, pilocytární astrocytom bez optické dráhy; poznámka: všichni pacienti s gliomem optické dráhy nesdruženým s NF-1 s tkání nebo bez tkáně musí být zařazeni do vrstvy 4
• Pacienti se sporadickým (nesouvisejícím s NF-1), histologicky diagnostikovaným progresivním, recidivujícím nebo refrakterním pilocytárním astrocytomem bez optické dráhy, kteří mají před léčbou nádorovou tkáň k dispozici pro analýzu BRAF
• Pacienti s NF-1 s radiografickým průkazem progresivního, recidivujícího nebo rezistentního gliomu nízkého stupně, s nádorovou tkání před léčbou nebo bez ní
• Pacienti s progresivním, recidivujícím nebo refrakterním gliomem optické dráhy, s nádorovou tkání před léčbou nebo bez ní
• Pacienti s histologicky diagnostikovaným progresivním, recidivujícím nebo refrakterním LGG nesdruženým s NF-1 (jiným než pilocytární astrocytom nebo gliom optické dráhy); tito pacienti musí mít aberace BRAF, jak dokumentují laboratoře Lindeman and Ligon v Brigham and Women's Hospital za použití stejných postupů

• Pacienti budou před zařazením zařazeni do jedné ze 6 vrstev; všechna hodnocení BRAF použitá pro stratifikaci níže musí být provedena v Lindeman and Ligon Labs v Brigham and Women's Hospital za použití stejných postupů, jaké jsou popsány v tomto protokolu; u pacientů, kteří se zapíší do vrstvy 1, 2 a 5, jsou vyžadována hodnocení mutace BRAF V^600E i fúze BRAF KIAA1549

  • Vrstva 1: pacienti s progresivním, recidivujícím nebo refrakterním pilocytárním astrocytomem nesdruženým s NF-1 s dostupným nádorovým materiálem před zahájením studie as aberací BRAF, tj. mutace BRAFV^600E a/nebo fúze BRAF KIAA1549, jak bylo stanoveno pomocí IHC a FISH, v daném pořadí; pacienti s gliomem optické dráhy jsou vyloučeni
  • Vrstva 2: pacienti s progresivním, rekurentním nebo refrakterním pilocytárním astrocytomem nesdruženým s NF-1 s dostupným nádorovým materiálem před zahájením studie a bez aberace BRAF, tj. mutace BRAF^V600E a/nebo fúze BRAF KIAA1549, jak bylo stanoveno pomocí IHC a FISH, v daném pořadí; pacienti s gliomem optické dráhy jsou vyloučeni
  • Vrstva 3: pacienti s neurofibromatózou 1 (NF-1) spojeným s progresivním, recidivujícím nebo refrakterním gliomem nízkého stupně (Světová zdravotnická organizace [WHO] stupeň I a II), s tkání nebo bez tkáně
  • Stratum 4*: pacienti s progresivním, recidivujícím nebo refrakterním gliomem optické dráhy, který není spojen s NF1, s tkání nebo bez tkáně dostupné pro hodnocení BRAF
  • Vrstva 5: pacienti s progresivním, rekurentním nebo refrakterním gliomem nízkého stupně nesouvisejícím s NF-1 jiným než pilocytární astrocytom nebo gliom optické dráhy s dokumentovanou aberací BRAF identifikovanou v nádorovém materiálu před zahájením studie

  • Vrstva 6: pacienti s progresivním, rekurentním nebo refrakterním gliomem nízkého stupně (jiným než gliom optické dráhy [OPG]) spojeným s non-NF-1, s tkání dostupnou pro analýzy BRAF, kterou nelze klasifikovat do vrstvy 1, 2 nebo 5 kvůli nedostatečné tkáni kvalita, selhání testu atd

    • Vyjasnění: Stratum 4 bylo speciálně navrženo pro pacienty s gliomy hypotalamu/optické dráhy; záměrem je, že pokud dojde k jakékoli invazi optického chiasmatu bez ohledu na to, odkud nádor pochází (chiasma vs. hypotalamus vs. jiné umístění), pacient by měl být zařazen do Stratum 4, bez ohledu na to, zda byl nádor biopsii nebo ne; zjevně existují některé nádory, které zahrnují část hypotalamu a zjevně NEZAHRNUJÍ vůbec chiasma; v těchto situacích a pokud je nádorem biopticky prokázaný pilocytární astrocytom, měli by tito pacienti být zařazeni do vrstvy 1 nebo 2 (v závislosti na stavu BRAF)
• Aby byli pacienti způsobilí pro tuto studii, musí mít dvourozměrně měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rovinách.
• Pacienti musí před vstupem do studie podstoupit jinou léčbu než chirurgický zákrok a musí se plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie, biologické terapie nebo radioterapie
• Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň tři týdny před registrací do studie nebo alespoň šest týdnů, pokud je nitrosomočovina

• Pacient musel dostat svou poslední dávku biologické látky >= 7 dní před registrací do studie

  • U biologických látek, které mají prodloužený poločas, musí před registrací uplynout alespoň tři poločasy
• Léčba monoklonálními protilátkami: před registrací musí uplynout alespoň tři poločasy

• Záření: pacienti musí mít:

  • měli poslední část lokálního ozáření primárního nádoru >= 12 měsíců před registrací; vyšetřovatelům se připomíná, aby přezkoumali potenciálně způsobilé případy, aby nedošlo k záměně s pseudoprogresí
  • Měli poslední část kraniospinálního ozáření (> 24 Gy) > 3 měsíce před registrací
• Kortikosteroidy: pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu alespoň 1 týdne před registrací
• Pacienti musí vynechat všechny růstové faktory tvořící kolonie alespoň 1 týden před registrací (filgrastim, sargramostim, erytropoetin) a alespoň 2 týdny u dlouhodobě působících přípravků
• Pacienti musí mít tělesný povrch (BSA) >= 0,55 m^2
• Pacienti s neurologickým deficitem by měli mít deficity stabilní minimálně 1 týden před registrací
• Pacienti musí být schopni polykat tobolky
• Karnofského výkonnostní škála (KPS pro > 16 let [roků] věku) nebo Lansky výkonnostní skóre (LPS pro =< 16 let věku) >= 60 hodnoceno během dvou týdnů před registrací
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 000/ul (nepodporováno) (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby)
• Krevní destičky >= 100 000/l (nepodporováno) (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (může být podporován) (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu pro věk (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od začátku léčby)
• Celkový bilirubin < 1,5násobek horní hranice normálu pro věk (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby)
• Albumin >= 3 g/dl (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby)
• Sodík a draslík v séru v rámci ústavních limitů normálu (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby)
• Sérový vápník a hořčík nad ústavní spodní hranicí normálu (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby)

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo sérový kreatinin na základě věku následovně (do 14 dnů od registrace a do 7 dnů od zahájení léčby):

  • =< 5 let: 0,8 mg/dl
  • > 5 let, ale =< 10 let: 1 mg/dl
  • > 10 let, ale =< 15 let: 1,2 mg/dl
  • > 15 let: 1,5 mg/dl
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) >= 55 %
• Opravený interval QT (QTc) =< 450 ms

• Hypertenze:

  • Pacienti ve věku 3–17 let musí mít v době registrace krevní tlak =< 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví

    • Tabulky normálního krevního tlaku podle výšky, věku a pohlaví jsou dostupné v sekci Generic Forms na webové stránce členů Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC).
  • Pacienti ve věku >= 18 let musí mít v době registrace krevní tlak < 140/90 mm Hg
  • Poznámka: Pokud je hodnota krevního tlaku (TK) před registrací vyšší než 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví, musí být znovu zkontrolován a zdokumentován jako =< 95. percentil pro věk, výšku a pohlaví před registrací pacienta
• Pacientky ve fertilním věku nesmějí být těhotné nebo kojit; pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči
• Účinky AZD6244 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a po dobu čtyř týdnů po ukončení podávání AZD6244 ; ženy ve fertilním věku musí mít před vstupem negativní těhotenský test; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; vezměte prosím na vědomí, že výrobce AZD6244 doporučuje, aby se adekvátní antikoncepce pro mužské pacienty používala po dobu 16 týdnů po poslední dávce kvůli životnímu cyklu spermií
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas podle institucionálních směrnic
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI PRO PŘIHLÁŠENÍ DO OPAKOVANÉ LÉČBY
• Pacienti musí mít recidivu nebo progresi jejich gliomu nízkého stupně po ukončení léčby AZD6244 na PBTC-029 nebo PBTC-029B, s nebo bez další protinádorové léčby po přerušení léčby AZD6244; progrese musí být jednoznačná a dostatečná k tomu, aby podle názoru vyšetřovatele opravňovala k opětovné léčbě; progrese bude definována buď jako progresivní onemocnění (PD), které vyhovuje definicím studie progresivního onemocnění podle MRI, nebo jako zhoršení zraku, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem u pacientů s nádory optické dráhy
• Pacienti museli podstoupit léčbu PBTC-029 nebo PBTC-029B po dobu minimálně 12 cyklů s alespoň stabilním onemocněním nebo měli trvalou odpověď (částečná odpověď [PR] / úplná odpověď [CR]), ale zůstali na léčbě < 12 cyklů
• Pacienti musí mít dvourozměrně měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rovinách

• Pacienti se musí před vstupem do studie plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie, biologické terapie nebo radioterapie

  • Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti musí dostat svou poslední dávku známé myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň tři týdny před registrací do studie opakované léčby nebo alespoň šest týdnů, pokud se jedná o nitrosomočovinu
  • Biologická látka: Pacient musí dostat svou poslední dávku biologické látky >= 7 dní před registrací do studie; u biologických látek a léčby monoklonálními protilátkami musí před registrací uplynout alespoň tři poločasy rozpadu
  • Ostatní zkoumaná činidla (nepatřící do žádné z výše uvedených kategorií): pacienti musí dostat svou poslední dávku jakéhokoli jiného hodnoceného činidla dříve než 28 dní před zařazením

  • Záření: Pacienti musí mít:

    • měli poslední část lokálního ozáření primárního nádoru >= 12 měsíců před registrací; vyšetřovatelům se připomíná, aby přezkoumali potenciálně způsobilé případy, aby nedošlo k záměně s pseudoprogresí;
    • měli poslední část kraniospinálního ozáření (> 24Gy) > 3 měsíce před registrací
  • Kortikosteroidy: Pacienti, kteří dostávají dexamethason, musí mít stabilní nebo klesající dávku po dobu nejméně 1 týdne před registrací
  • Růstové faktory: Pacienti musí vynechat všechny růstové faktory tvořící kolonie alespoň 1 týden před registrací (filgrastim, sargramostim, erytropoetin) a alespoň 2 týdny u dlouhodobě působících přípravků

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním (závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní nebo jiná orgánová dysfunkce) pravděpodobně interferují s postupy nebo výsledky studie
• Pacienti přerušili léčbu pro progresivní onemocnění na PBTC-029 nebo PBTC-029B
• Pacienti, kteří dostávají jiné protirakovinné nebo zkoumané látky
• Pacienti s nekontrolovanými záchvaty
• Předchozí použití inhibitoru mitogenem aktivované proteinkinázy (MEK), jako je PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Předchozí léčba inhibitorem BRAF, jako je vemurafenib nebo dabrafenib (předchozí léčba sorafenibem je povolena)
• Pacienti s jinými faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), které splňují třídu II nebo vyšší New York Heart Association (NYHA)
• Nutné použití souběžné medikace, která může prodloužit QT interval
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako AZD6244
• Pacienti dříve léčení inhibitorem MEK jiným než AZD6244