Селуметиниб в лечении молодых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной глиомой низкой степени злокачественности

Критерии включения:

• Оценка изображений, необходимая для установления права на участие в исследовании, должна быть проведена в течение трех (3) недель до регистрации.
• Все другие оценки, необходимые для установления права на участие в исследовании, должны быть выполнены в течение двух (2) недель до регистрации.
• Пациенты должны начать терапию в течение 7 календарных дней с момента регистрации
• Лабораторные показатели должны быть не старше семи (7) дней до начала терапии; если тест, повторенный после регистрации и до начала терапии, выходит за пределы приемлемости, он должен быть перепроверен в течение 48 часов до начала терапии; если лабораторные показатели по-прежнему не соответствуют критериям приемлемости, пациент может не получать протокольную терапию.
• Все пациенты должны соответствовать следующим критериям включения и исключения; НИКАКИХ ИСКЛЮЧЕНИЙ НЕ БУДЕТ ПРЕДОСТАВЛЕНО

• Участник готов подписать согласие на скрининг и предоставить адекватный досудебный опухолевой материал для тестирования BRAF (как для оценки мутации BRAF V^600E, так и для оценки слияния BRAF KIAA1549)

  • Все пациенты, которые являются кандидатами на зачисление в слой 5 на основании их гистологии опухоли, должны пройти предварительный скрининг.
  • Скрининг может быть применен к потенциальным пациентам 1 и 2 слоев.
• Пациенты, чье предварительное тестирование BRAF было выполнено в другой лаборатории (сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинической лаборатории [CLIA]/Колледжем американских патологоанатомов [CAP] или иным образом), должны отправить дополнительный опухолевой материал в Brigham and Women's Hospital (BWH) для подтверждения; тем не менее, чтобы сохранить доступный опухолевой материал, пациентам, чей опухолевой материал ранее подвергался анализу BRAF в лабораториях Lindeman и Ligon в Brigham and Women's Hospital с использованием тех же процедур, которые описаны в этом протоколе, не требуется представлять дополнительный опухолевой материал для анализа; у этих пациентов должны быть проведены оценки как на мутацию BRAFV600E, так и на слияние BRAF KIAA1549, и если ранее был проведен только один тест; для второго теста потребуется дополнительная ткань
• Возраст пациента должен быть >= 3, но =< 21 года на момент регистрации.

• У пациента должно быть одно из следующего:

  • Для слоя 5: глиома низкой степени злокачественности, не связанная с NF-1 (LGG) (кроме пилоцитарной астроцитомы или глиомы зрительного пути)
  • Для слоя 1 или 2: не NF-1, пилоцитарная астроцитома без оптического пути; примечание: все пациенты с глиомой зрительного пути, не связанной с NF-1, с тканью или без нее, должны быть включены в слой 4
• Пациенты со спорадической (не связанной с NF-1), гистологически диагностированной прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной пилоцитарной астроцитомой неоптического пути, у которых имеется опухолевая ткань до лечения, доступная для анализа BRAF.
• Пациенты с NF-1 с рентгенологическими признаками прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной глиомы низкой степени злокачественности, с опухолевой тканью до лечения или без нее
• Пациенты с прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной глиомой зрительного пути с опухолевой тканью до лечения или без нее
• Пациенты с гистологически диагностированным прогрессирующим, рецидивирующим или рефрактерным LGG, не связанным с NF-1 (кроме пилоцитарной астроцитомы или глиомы зрительного пути); у этих пациентов должны быть аберрации BRAF, как задокументировано лабораториями Lindeman и Ligon в Brigham and Women's Hospital с использованием тех же процедур.

• Перед регистрацией пациенты будут отнесены к одной из 6 групп; все оценки BRAF, используемые для стратификации ниже, должны проводиться в лабораториях Lindeman и Ligon в Brigham and Women's Hospital с использованием тех же процедур, которые описаны в этом протоколе; оценка как мутации BRAF V^600E, так и слияния BRAF KIAA1549 требуется для пациентов, которые будут включены в страты 1, 2 и 5.

  • Уровень 1: пациенты с прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной пилоцитарной астроцитомой, не связанной с NF-1, с доступным опухолевым материалом до исследования и с аберрацией BRAF, т.е. Мутация BRAFV^600E и/или слияние BRAF KIAA1549 по данным IHC и FISH соответственно; пациенты с глиомой зрительного пути исключены
  • Уровень 2: пациенты с прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной пилоцитарной астроцитомой, не связанной с NF-1, с доступным опухолевым материалом до исследования и без аберрации BRAF, т.е. Мутация BRAF^V600E и/или слияние BRAF KIAA1549 по данным IHC и FISH соответственно; пациенты с глиомой зрительного пути исключены
  • Уровень 3: пациенты с нейрофиброматозом 1 (NF-1), ассоциированным с прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной глиомой низкой степени злокачественности (класс I и II по классификации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ]), с тканями или без них.
  • Уровень 4*: пациенты с прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной глиомой зрительного пути, не связанной с NF1, с тканью, доступной для оценки BRAF, или без нее.
  • Слой 5: пациенты с прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной глиомой низкой степени злокачественности, не связанной с NF-1, кроме пилоцитарной астроцитомы или глиомы зрительного пути с документально подтвержденной аберрацией BRAF, выявленной в опухолевом материале до исследования.

  • Слой 6: пациенты с прогрессирующей, рецидивирующей или рефрактерной глиомой низкой степени злокачественности, не связанной с NF-1 (кроме глиомы зрительного пути [OPG]), с тканью, доступной для анализа BRAF, которые не могут быть отнесены к слоям 1, 2 или 5 из-за неадекватности ткани. качество, ошибка анализа и т. д.

    • Пояснение: уровень 4 был специально разработан для пациентов с глиомами гипоталамуса/оптического пути; цель состоит в том, что если есть какая-либо инвазия перекреста зрительных нервов, независимо от того, откуда опухоль (хиазма, гипоталамус или другое место), пациент должен быть включен в страту 4, независимо от того, была ли опухоль биопсирована или нет; очевидно, есть некоторые опухоли, которые включают часть гипоталамуса и явно НЕ включают хиазму вообще; в этих ситуациях, и если опухоль представляет собой подтвержденную биопсией пилоцитарную астроцитому, эти пациенты должны быть включены в страту 1 или 2 (в зависимости от статуса BRAF)
• Пациенты должны иметь двумерное измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух плоскостях, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.
• Пациенты должны пройти предыдущую терапию, кроме хирургической, и должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, биологической терапии или лучевой терапии до включения в исследование.
• Пациенты должны получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три недели до регистрации в исследовании или не менее чем за шесть недель, если нитромочевина

• Пациент должен получить последнюю дозу биологического агента >= 7 дней до регистрации в исследовании.

  • Для биологических агентов с длительным периодом полураспада до регистрации должно пройти не менее трех периодов полураспада.
• Лечение моноклональными антителами: до регистрации должно пройти не менее трех периодов полувыведения.

• Облучение: пациенты должны иметь:

  • Имели последнюю фракцию местного облучения первичной опухоли >= 12 месяцев до регистрации; следователям напоминают о рассмотрении потенциально подходящих дел, чтобы избежать путаницы с псевдопрогрессированием
  • Имели последнюю фракцию краниоспинального облучения (> 24 Гр) > 3 месяцев до регистрации
• Кортикостероиды: пациенты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации.
• Пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста не менее чем за 1 неделю до регистрации (филграстим, сарграмостим, эритропоэтин) и не менее чем за 2 недели для препаратов пролонгированного действия.
• Пациенты должны иметь площадь поверхности тела (ППТ) >= 0,55 м^2
• Пациенты с неврологическим дефицитом должны иметь стабильный дефицит в течение как минимум 1 недели до регистрации.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать капсулы
• Шкала успеваемости Карновски (KPS для детей старше 16 лет) или шкала успеваемости Лански (LPS для детей младше 16 лет) >= 60 оценивается в течение двух недель до регистрации
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1000/мкл (не подтверждено) (в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней после начала лечения)
• Тромбоциты >= 100 000/л (без поддержки) (в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней после начала лечения)
• Гемоглобин >= 8 г/дл (может поддерживаться) (в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней после начала лечения)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X установленный верхний предел нормы для возраста (в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней). от начала лечения)
• Общий билирубин < 1,5 верхней границы возрастной нормы (в течение 14 дней с момента постановки на учет и в течение 7 дней от начала лечения)
• Альбумин >= 3 г/дл (в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней после начала лечения)
• Натрий и калий сыворотки в пределах институциональных границ нормы (в течение 14 дней с момента постановки на учет и в течение 7 дней от начала лечения)
• Уровень кальция и магния в сыворотке выше установленной нижней границы нормы (в течение 14 дней с момента регистрации и в течение 7 дней от начала лечения)

• Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >= 70 мл/мин/1,73 м^2 или креатинин сыворотки в зависимости от возраста следующим образом (в течение 14 дней после регистрации и в течение 7 дней после начала лечения):

  • =< 5 лет: 0,8 мг/дл
  • > 5 лет, но =< 10 лет: 1 мг/дл
  • > 10 лет, но =< 15 лет: 1,2 мг/дл
  • > 15 лет: 1,5 мг/дл
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 55%
• Скорректированный интервал QT (QTc) = < 450 мс

• Гипертония:

  • Пациенты в возрасте от 3 до 17 лет должны иметь артериальное давление =< 95-го процентиля для возраста, роста и пола на момент регистрации.

    • Таблицы нормального артериального давления в зависимости от роста, возраста и пола можно найти в разделе «Общие формы» на веб-странице членов Консорциума по опухолям головного мозга у детей (PBTC).
  • Пациенты в возрасте >= 18 лет должны иметь артериальное давление <140/90 мм рт. ст. на момент регистрации.
  • Примечание: если показания артериального давления (АД) перед регистрацией превышают 95-й процентиль для возраста, роста и пола, его необходимо перепроверить и задокументировать, чтобы он был =< 95-го процентиля для возраста, роста и пола до регистрации пациента.
• Женщины-пациенты детородного возраста не должны быть беременными или кормящими грудью; пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче.
• Воздействие AZD6244 на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании, а также в течение четырех недель после прекращения приема AZD6244. ; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до въезда; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; обратите внимание, что производитель AZD6244 рекомендует использовать адекватную контрацепцию для пациентов мужского пола в течение 16 недель после последней дозы из-за жизненного цикла сперматозоидов.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения
• КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ДЛЯ ЗАЧИСЛЕНИЯ НА ПОВТОРНОЕ ЛЕЧЕНИЕ
• Пациенты должны иметь рецидив или прогрессирование глиомы низкой степени злокачественности после прекращения лечения AZD6244 на PBTC-029 или PBTC-029B, с получением или без получения дополнительной противоопухолевой терапии после прекращения приема AZD6244; прогрессирование должно быть однозначным и достаточным для повторного лечения, по мнению исследователя; прогрессирование будет определяться либо как прогрессирующее заболевание (PD), которое соответствует определению прогрессирующего заболевания по результатам МРТ, либо как ухудшение зрения, которое считается связанным с опухолью у пациентов с опухолями зрительного пути.
• Пациенты должны были получить лечение PBTC-029 или PBTC-029B в течение как минимум 12 курсов с по крайней мере стабильным заболеванием или иметь устойчивый ответ (частичный ответ [PR]/полный ответ [CR]), но оставаться на лечении < 12 курсов
• У пациентов должно быть двумерно измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух плоскостях.

• Пациенты должны полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей химиотерапии, иммунотерапии, биологической терапии или лучевой терапии до включения в исследование.

  • Миелосупрессивная химиотерапия: пациенты должны получить последнюю дозу известной миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за три недели до регистрации в исследовании повторного лечения или не менее чем за шесть недель, если нитромочевина
  • Биологический агент: пациент должен получить свою последнюю дозу биологического агента >= 7 дней до регистрации в исследовании; для лечения биологическими агентами и моноклональными антителами до регистрации должно пройти не менее трех периодов полувыведения
  • Другие исследуемые агенты (не входящие ни в одну из указанных выше категорий): пациенты должны были получить последнюю дозу любого другого исследуемого агента более чем за 28 дней до включения в исследование.

  • Облучение: пациенты должны иметь:

    • Имели последнюю фракцию местного облучения первичной опухоли >= 12 месяцев до регистрации; следователям напоминают о рассмотрении потенциально подходящих дел, чтобы избежать путаницы с псевдопрогрессом;
    • Имели последнюю фракцию краниоспинального облучения (> 24 Гр) > 3 месяцев до регистрации
  • Кортикостероиды: пациенты, получающие дексаметазон, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации.
  • Факторы роста: пациенты должны отказаться от всех колониеобразующих факторов роста не менее чем за 1 неделю до регистрации (филграстим, сарграмостим, эритропоэтин) и не менее чем за 2 недели для препаратов пролонгированного действия.

Критерий исключения:

• Пациенты с любым клинически значимым несвязанным системным заболеванием (серьезные инфекции или значительная дисфункция сердца, легких, печени или других органов), которые могут мешать процедурам или результатам исследования.
• Пациенты, прекратившие лечение по поводу прогрессирующего заболевания на PBTC-029 или PBTC-029B
• Пациенты, получающие любые другие противораковые или исследуемые препараты
• Пациенты с неконтролируемыми судорогами
• Предыдущее использование ингибитора митоген-активируемой протеинкиназы (MEK), такого как PD-0325901; КИ1040; АС73026; ГДК 0973; АРРИ43182; ГСК110212
• Предшествующее лечение ингибитором BRAF, таким как вемурафениб или дабрафениб (допускается предварительное лечение сорафенибом)
• Пациенты с другими факторами, повышающими риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), соответствующие классу II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Необходимое использование сопутствующего лекарства, которое может удлинить интервал QT
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными AZD6244 по химическому или биологическому составу.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором MEK, отличным от AZD6244.