Szelumetinib visszatérő vagy refrakter alacsony fokú gliomában szenvedő fiatal betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A tanulmányi felvételre való jogosultság megállapításához szükséges képalkotó értékeléseket a regisztrációt megelőző három (3) héten belül el kell végezni
• Minden egyéb, a tanulmányi részvételre való jogosultság megállapításához szükséges értékelést a regisztrációt megelőző két (2) héten belül el kell végezni
• A betegeknek a regisztrációt követő 7 naptári napon belül el kell kezdeniük a kezelést
• A laboratóriumi értékek nem lehetnek régebbi, mint hét (7) nappal a terápia megkezdése előtt; ha a regisztrációt követően és a terápia előtt megismételt vizsgálat a jogosultsági határokon kívül esik, azt a terápia megkezdése előtt 48 órán belül újra ellenőrizni kell; ha a laboratóriumi értékek továbbra sem felelnek meg az alkalmassági kritériumoknak, előfordulhat, hogy a beteg nem kap protokollterápiát
• Minden betegnek meg kell felelnie a következő felvételi és kizárási kritériumoknak; NEM ADNAK KIVÉTELT

• A résztvevő hajlandó aláírni a szűrési hozzájárulást, és megfelelő vizsgálat előtti tumoranyagot biztosítani a BRAF-teszthez (mind a BRAF V^600E mutáció, mind a BRAF KIAA1549 fúziós értékeléshez)

  • Minden olyan beteget, aki daganatszövettani vizsgálata alapján az 5. rétegbe való felvételre jelölt, előzetes szűrést kell végezni.
  • A szűrés a potenciális 1. és 2. rétegű betegeknél alkalmazható
• Azoknak a betegeknek, akiknek korábbi BRAF-vizsgálatát egy másik laboratóriumban végezték (Clinical Laboratory Improvement Módosítások [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] tanúsítvánnyal vagy más módon), további daganatanyagot kell küldeniük a Brigham and Women's Hospital (BWH) részére megerősítés céljából; azonban a rendelkezésre álló tumoranyag megőrzése érdekében azoknak a betegeknek, akiknek daganatos anyagát korábban a Brigham and Women's Hospital Lindeman and Ligon Labs-ában végezték el BRAF-elemzéssel, a jelen protokollban leírtakkal megegyező eljárásokkal, nem kell további daganatanyagot benyújtaniuk elemzésre; ezeknél a betegeknél a BRAFV600E mutációt és a BRAF KIAA1549 fúziós értékelést is el kell végezni, és ha korábban csak egy tesztet végeztek el; további szövetekre lesz szükség a második vizsgálathoz
• A betegnek >= 3, de =< 21 évesnek kell lennie a regisztrációkor

• A páciensnek rendelkeznie kell az alábbiak egyikével:

  • 5. réteg esetében: nem NF-1-hez kapcsolódó alacsony fokozatú glióma (LGG) (kivéve a pilocytás asztrocitómát vagy az optikai útvonal gliómáját)
  • 1. vagy 2. réteg esetében: nem NF-1, nem optikai útvonalú pilocytás asztrocitóma; Megjegyzés: minden olyan beteget, akinek nem NF-1-hez társuló látóideg-gliomája van szövettel vagy anélkül, be kell vonni a 4. rétegbe
• Szórványos (nem NF-1-hez társuló), szövettanilag diagnosztizált progresszív, visszatérő vagy refrakter, nem optikai úton kialakuló pilocytás asztrocitómában szenvedő betegek, akiknél kezelés előtti daganatszövet áll rendelkezésre BRAF-elemzésre
• NF-1 betegek, akiknél progresszív, visszatérő vagy refrakter, alacsony fokozatú glióma röntgenvizsgálati bizonyítéka van, kezelés előtti daganatszövettel vagy anélkül
• Progresszív, visszatérő vagy refrakter optikai út gliomában szenvedő betegek, kezelés előtti daganatszövettel vagy anélkül
• Szövettanilag diagnosztizált progresszív, visszatérő vagy refrakter, nem NF-1-hez kapcsolódó LGG-ben szenvedő betegek (kivéve pilocytás asztrocitómát vagy látópálya-gliomát); ezeknek a betegeknek BRAF-eltérésekkel kell rendelkezniük, amint azt a Brigham and Women's Hospital Lindeman és Ligon Labsa ugyanazon eljárásokkal dokumentálta.

• A betegeket a beiratkozás előtt a 6 réteg egyikébe kell besorolni; az alábbi rétegződéshez használt összes BRAF-értékelést a Brigham and Women's Hospital Lindeman és Ligon Labs-ában kell elvégezni, az ebben a protokollban leírt eljárásokkal; Mind a BRAF V^600E mutáció, mind a BRAF KIAA1549 fúzió vizsgálata szükséges azoknál a betegeknél, akik az 1., 2. és 5. rétegbe kerülnek.

  • 1. réteg: nem NF-1-hez kapcsolódó progresszív, visszatérő vagy refrakter pilocytás asztrocitómában szenvedő betegek, akiknek a vizsgálat előtti tumoranyaga rendelkezésre áll, és BRAF-rendellenességgel, azaz pl. BRAFV^600E mutáció és/vagy BRAF KIAA1549 fúzió az IHC és FISH szerint; látópálya gliomában szenvedő betegek kizártak
  • 2. réteg: nem NF-1-hez kapcsolódó progresszív, visszatérő vagy refrakter pilocytás asztrocitómában szenvedő betegek, akiknek a vizsgálat előtti tumoranyaga rendelkezésre áll, és nincs BRAF-rendellenesség, pl. BRAF^V600E mutáció és/vagy BRAF KIAA1549 fúzió az IHC és FISH szerint; látópálya gliomában szenvedő betegek kizártak
  • 3. réteg: neuro-fibromatosis 1-hez (NF-1) társuló progresszív, visszatérő vagy refrakter alacsony fokozatú gliomában szenvedő betegek (Egészségügyi Világszervezet [WHO] I. és II. fokozata), szövettel vagy anélkül
  • 4. réteg*: nem NF1-hez kapcsolódó progresszív, visszatérő vagy refrakter látóideg-gliomában szenvedő betegek szövettel vagy anélkül, rendelkezésre állnak a BRAF értékelésére
  • 5. réteg: nem NF-1-hez kapcsolódó progresszív, visszatérő vagy refrakter, alacsony fokozatú gliomában szenvedő betegek, amelyek nem pilocytás asztrocitómában vagy látópálya-gliomában szenvednek, a vizsgálat előtti tumoranyagban azonosított dokumentált BRAF-rendellenességgel

  • 6. réteg: nem NF-1-hez kapcsolódó progresszív, visszatérő vagy refrakter alacsony fokozatú gliomában szenvedő betegek (kivéve az optikai út gliómáját [OPG]), és a BRAF-elemzésekhez rendelkezésre álló szövetek állnak rendelkezésre, és akik nem sorolhatók be az 1., 2. vagy 5. rétegbe a nem megfelelő szövetek miatt minőség, vizsgálati hiba stb

    • Pontosítás: A Stratum 4-et kifejezetten hypothalamus/opticus gliomában szenvedő betegek számára tervezték; a cél az, hogy ha bármilyen optikai chiasmus invázió van, függetlenül attól, hogy a daganat honnan származik (chiasmus vs. hypothalamus vs. egyéb hely), a pácienst a 4. rétegbe kell beíratni, függetlenül attól, hogy a daganatot biopsziával vették-e vagy sem; nyilvánvalóan vannak olyan daganatok, amelyek a hipotalamusz egy részét tartalmazzák, és egyértelműen NEM tartalmazzák a chiasmust; ezekben a helyzetekben, és ha a daganat biopsziával igazolt pilocytás asztrocitóma, ezeket a betegeket be kell vonni az 1. vagy 2. rétegbe (a BRAF állapotától függően)
• Ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban, a betegeknek kétdimenziósan mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy elváltozásként kell meghatározni, amely legalább két síkban pontosan mérhető
• A betegeknek a műtéttől eltérő terápiában kell részesülniük, és a vizsgálatba való belépés előtt teljesen felépülniük kell az összes korábbi kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból.
• A betegeknek meg kell kapniuk az utolsó adag ismert mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát legalább három héttel a vizsgálati regisztráció előtt, vagy legalább hat héttel nitrozourea esetén

• A páciensnek legalább 7 nappal a vizsgálati regisztráció előtt meg kell kapnia a biológiai szer utolsó adagját

  • A hosszabb felezési idejű biológiai ágenseknél legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt
• Monoklonális antitest kezelés: legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt

• Sugárzás: a betegeknek rendelkezniük kell:

  • Az elsődleges daganat helyi besugárzásának utolsó frakciója >= 12 hónappal a regisztráció előtt; Felhívjuk a nyomozók figyelmét, hogy vizsgálják felül a potenciálisan támogatható eseteket, hogy elkerüljék a pszeudo-progresszióval való összetévesztést
  • Az utolsó craniospinalis besugárzás (> 24 Gy) > 3 hónappal a regisztráció előtt
• Kortikoszteroidok: a dexametazont kapó betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük legalább 1 hétig a regisztráció előtt
• A regisztrálás előtt legalább 1 hétig (filgrasztim, sargramostim, eritropoetin) és legalább 2 hétig minden kolóniaképző növekedési faktortól (filgrasztim, sargramostim, eritropoetin), hosszú hatású készítmények esetén pedig legalább 2 hétig nem kell szedniük minden telepképző növekedési faktort.
• A betegek testfelületének (BSA) >= 0,55 m^2-nek kell lennie
• A neurológiai rendellenességben szenvedő betegeknek stabilnak kell lenniük a regisztráció előtt legalább 1 hétig
• A betegeknek képesnek kell lenniük a kapszulák lenyelésére
• Karnofsky-teljesítmény skála (KPS 16 év feletti [év] esetén) vagy Lansky teljesítménypontszám (LPS = < 16 éves kor esetén) >= 60, a regisztrációt megelőző két héten belül értékelve
• Abszolút neutrofilszám >= 1000/uL (nem támogatott) (a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül)
• Vérlemezkék >= 100 000/L (nem támogatott) (a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (támogatható) (a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát-transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az életkori normál érték felső határának (a regisztrációtól számított 14 napon belül és 7 napon belül) a kezelés kezdetétől)
• Összes bilirubin < 1,5-szerese a normál életkor felső határának (a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül)
• Albumin >= 3 g/dl (a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül)
• A szérum nátrium- és káliumszintje a normál intézményi határokon belül (a regisztrációtól számított 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül)
• A szérum kalcium és magnézium a normál intézményi alsó határa felett (a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül)

• Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 70 ml/perc/1,73 m^2 vagy szérum kreatininszint az életkor alapján az alábbiak szerint (a regisztrációt követő 14 napon belül és a kezelés megkezdését követő 7 napon belül):

  • =< 5 év: 0,8 mg/dl
  • > 5 év, de =< 10 év: 1 mg/dl
  • > 10 év, de =< 15 év: 1,2 mg/dl
  • > 15 év: 1,5 mg/dl
• Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) >= 55%
• Korrigált QT (QTc) intervallum =< 450 msec

• Magas vérnyomás:

  • A 3-17 éves betegek vérnyomásának a regisztráció időpontjában életkor, magasság és nem szerint =< 95 százalékosnak kell lennie.

    • A normál vérnyomás magasság, életkor és nem szerinti táblázatok elérhetők a Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC) tagok honlapján, a Generic Forms résznél.
  • A 18 évesnél idősebb betegek vérnyomása a regisztráció időpontjában < 140/90 Hgmm
  • Megjegyzés: ha a regisztrálás előtti vérnyomás (BP) a 95. percentilis felett van az életkor, magasság és nem tekintetében, azt újra ellenőrizni kell, és dokumentálni kell, hogy az =< a 95. percentilis életkor, magasság és nem tekintetében a beteg regisztrációja előtt
• Fogamzóképes korú nőbetegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak; a fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük
• Az AZD6244 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az AZD6244 adagolásának abbahagyása után négy hétig. ; a fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi tesztet kell végezniük a beutazás előtt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; Kérjük, vegye figyelembe, hogy az AZD6244 gyártója a spermium életciklusa miatt megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását javasolja férfi betegeknek az utolsó adag után 16 hétig.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot az intézményi irányelvek szerint
• AZ ÚJRAKEZELÉSI TANULMÁNYRA VALÓ BEJELENTKEZÉS ALKALMASSÁGI FELTÉTELEI
• A betegeknél a PBTC-029 vagy PBTC-029B AZD6244-kezelésének abbahagyása után az alacsony fokú gliomának kiújulnia vagy progressziója kell, hogy legyen, az AZD6244 abbahagyását követően további daganatellenes kezelésben vagy anélkül; a progressziónak egyértelműnek és elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a vizsgáló véleménye szerint indokolja az újbóli kezelést; a progressziót vagy progresszív betegségként (PD) definiálják, amely megfelel a progresszív betegség MRI vizsgálati definícióinak, vagy olyan látásromlásként, amelyről úgy gondolják, hogy a tumorral van összefüggésben látóideg-daganatban szenvedő betegeknél.
• A betegeknek PBTC-029 vagy PBTC-029B kezelésben kell részesülniük legalább 12 kezelési cikluson keresztül legalább stabil betegséggel, vagy tartós válaszra (részleges válasz [PR]/teljes válasz [CR]) kellett, de 12 kúra alatt maradtak.
• A betegeknek kétdimenziósan mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet legalább egy olyan elváltozásként határoznak meg, amely legalább két síkban pontosan mérhető

• A betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk minden korábbi kemoterápia, immunterápia, biológiai terápia vagy sugárterápia akut toxikus hatásaiból a vizsgálatba való belépés előtt.

  • Mieloszupresszív kemoterápia: A betegeknek legalább három héttel az újrakezelési vizsgálatban való regisztráció előtt, vagy legalább hat héttel, ha nitrozoureát kaptak, a betegeknek meg kell kapniuk az utolsó adag ismert mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát.
  • Biológiai ágens: A páciensnek legalább 7 nappal a vizsgálat regisztrációja előtt meg kell kapnia a biológiai ágens utolsó adagját; biológiai ágensekkel és monoklonális antitestekkel való kezelés esetén legalább három felezési időnek el kell telnie a regisztráció előtt
  • Egyéb vizsgálati szerek (amelyek nem tartoznak a fent meghatározott kategóriák egyikébe): a betegeknek a beiratkozás előtt több mint 28 nappal kell megkapniuk az utolsó adagot bármely más vizsgálati szerből.

  • Sugárzás: A betegeknek rendelkezniük kell:

    • Az elsődleges tumor helyi besugárzásának utolsó része >= 12 hónappal a regisztráció előtt; emlékeztetik a nyomozókat, hogy vizsgálják felül a potenciálisan támogatható eseteket, hogy elkerüljék az összetéveszthetőséget a pszeudo-progresszióval;
    • Az utolsó craniospinalis besugárzás (> 24Gy) > 3 hónappal a regisztráció előtt
  • Kortikoszteroidok: A dexametazont kapó betegeknek stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük legalább 1 hétig a regisztráció előtt
  • Növekedési faktorok: a regisztráció előtt legalább 1 hétig (filgrasztim, sargramostim, eritropoetin) és legalább 2 hétig el kell távolítani minden telepképző növekedési faktort a regisztráció előtt, és legalább 2 hétig hosszú hatású készítmények esetén.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen klinikailag jelentős, nem összefüggő szisztémás betegségben (súlyos fertőzésben vagy jelentős szív-, tüdő-, máj- vagy egyéb szervi diszfunkcióban) szenvedő betegek valószínűleg zavarják a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket
• Progresszív betegség miatt a PBTC-029 vagy PBTC-029B kezelését abbahagyták
• Olyan betegek, akik bármilyen más rákellenes vagy vizsgálati szert kapnak
• Kontrollálatlan rohamokkal küzdő betegek
• Korábbi mitogén-aktivált protein kináz (MEK) inhibitorok, például PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• BRAF-gátlóval, például vemurafenibbel vagy dabrafenibbel végzett előzetes kezelés (korábbi szorafenib-kezelés megengedett)
• Olyan betegeknél, akiknél a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát növelő egyéb tényezők (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, családi anamnézisben előfordult hosszú QT-szakasz szindróma) szenvednek, és megfelelnek a New York Heart Association (NYHA) II.
• Olyan gyógyszer egyidejű alkalmazása szükséges, amely meghosszabbíthatja a QT-intervallumot
• Az AZD6244-hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók története
• Korábban az AZD6244-től eltérő MEK-gátlóval kezelt betegek