Selumetinib vid behandling av unga patienter med återkommande eller refraktärt låggradigt gliom

Inklusionskriterier:

• Bildutvärderingar som krävs för att fastställa behörighet för studietillträde måste göras inom tre (3) veckor före registrering
• Alla andra utvärderingar som krävs för att fastställa behörighet för studietillträde måste göras inom två (2) veckor före registrering
• Patienter måste påbörja behandlingen inom 7 kalenderdagar efter registrering
• Laboratorievärden får inte vara äldre än sju (7) dagar före behandlingens början; om ett test som upprepas efter registrering och före terapin ligger utanför gränserna för berättigande, måste det kontrolleras igen inom 48 timmar före behandlingens början; om laboratorievärden fortfarande inte uppfyller behörighetskriterierna kan det hända att patienten inte får protokollbehandling
• Alla patienter måste uppfylla följande inklusions- och exkluderingskriterier; INGA UNDANTAG KOMMER ATT GIVES

• Deltagaren är villig att underteckna ett samtycke för screening och tillhandahålla adekvat tumörmaterial före prövning för BRAF-testning (både för BRAF V^600E-mutation och BRAF KIAA1549-fusionsbedömningar)

  • Alla patienter som är kandidater för inskrivning i stratum 5 baserat på deras tumörhistologi måste förscreenas
  • Screening kan tillämpas på potentiella stratum 1 och 2 patienter
• Patienter vars tidigare BRAF-test utförts på ett annat labb (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] certifierade eller på annat sätt) måste skicka ytterligare tumörmaterial till Brigham and Women's Hospital (BWH) för bekräftelse; Men för att bevara tillgängligt tumörmaterial kommer patienter vars tumörmaterial tidigare har genomgått BRAF-analys vid Lindeman och Ligon Labs vid Brigham and Women's Hospital med samma procedurer som beskrivs i detta protokoll, inte att behöva lämna in ytterligare tumörmaterial för analys; dessa patienter måste ha både BRAFV600E-mutations- och BRAF KIAA1549-fusionsbedömningar gjorda och om endast ett test tidigare utförts; ytterligare vävnad kommer att krävas för det andra testet
• Patienten måste vara >= 3 men =< 21 år vid registreringen

• Patienten måste ha något av följande:

  • För stratum 5: icke NF-1-associerat låggradigt gliom (LGG) (annat än pilocytiskt astrocytom eller optisk väggliom)
  • För stratum 1 eller 2: icke NF-1, icke-optisk väg pilocytiskt astrocytom; Obs: alla patienter med icke NF-1-associerat optisk väggliom med eller utan vävnad måste registreras i stratum 4
• Patienter med sporadiskt (icke NF-1-associerat), histologiskt diagnostiserat progressivt, återkommande eller refraktärt pilocytiskt astrocytom i icke-optisk väg som har tumörvävnad tillgänglig för BRAF-analys före behandling
• NF-1-patienter med radiografiska tecken på ett progressivt, återkommande eller refraktärt låggradigt gliom, med eller utan tumörvävnad före behandling
• Patienter med progressivt, återkommande eller refraktärt gliom i optikvägen, med eller utan tumörvävnad före behandling
• Patienter med histologiskt diagnostiserat progressivt, återkommande eller refraktärt icke NF-1-associerat LGG (annat än pilocytiskt astrocytom eller optisk väggliom); dessa patienter måste ha BRAF-avvikelser som dokumenterats av Lindeman och Ligon Labs vid Brigham and Women's Hospital med samma procedurer

• Patienter kommer att tilldelas ett av 6 strata före inskrivningen; alla BRAF-bedömningar som används för stratifiering nedan måste göras på Lindeman och Ligon Labs på Brigham and Women's Hospital med samma procedurer som beskrivs i detta protokoll; bedömningar för både BRAF V^600E-mutation och BRAF KIAA1549-fusion krävs för patienter som ska registreras i strata 1, 2 och 5

  • Stratum 1: patienter med icke NF-1-associerat progressivt, återkommande eller refraktärt pilocytiskt astrocytom med tumörmaterial före försök och med en BRAF-aberration, dvs. BRAFV^600E-mutation och/eller BRAF KIAA1549-fusion som bestämts av IHC respektive FISH; patienter med optisk pathway gliom exkluderas
  • Stratum 2: patienter med icke NF-1-associerat progressivt, återkommande eller refraktärt pilocytiskt astrocytom med tumörmaterial före försök och utan BRAF-aberration, dvs. BRAF^V600E-mutation och/eller BRAF KIAA1549-fusion som bestämts av IHC respektive FISH; patienter med optisk pathway gliom exkluderas
  • Stratum 3: patienter med neurofibromatos 1 (NF-1) associerat progressivt, återkommande eller refraktärt låggradigt gliom (World Health Organization [WHO] grad I & II), med eller utan vävnad
  • Stratum 4*: patienter med icke-NF1-associerat progressivt, återkommande eller refraktärt optiskt gliom med eller utan vävnad tillgänglig för BRAF-utvärdering
  • Stratum 5: patienter med icke NF-1-associerat progressivt, återkommande eller refraktärt låggradigt gliom annat än pilocytiskt astrocytom eller optisk väggliom med en dokumenterad BRAF-aberration identifierad i tumörmaterial före prövning

  • Stratum 6: patienter med icke-NF-1-associerat progressivt, återkommande eller refraktärt låggradigt gliom (annat än optic pathway gliom [OPG]) med vävnad tillgänglig för BRAF-analyser som inte kan klassificeras i stratum 1, 2 eller 5 på grund av otillräcklig vävnad kvalitet, analysfel osv

    • Förtydligande: Stratum 4 utformades specifikt för patienter med gliom i hypotalamus/optisk väg; avsikten är att om det finns någon optisk chiasmainvasion oavsett var tumören kommer ifrån (chiasm vs. hypotalamus vs. annan plats), ska patienten skrivas in på Stratum 4, oavsett om tumören har biopsierats eller inte; uppenbarligen finns det några tumörer som inkluderar en del av hypotalamus och helt klart INTE inkluderar chiasmen alls; i dessa situationer, och om tumören är ett biopsibeprövat pilocytiskt astrocytom, bör dessa patienter inskrivas på stratum 1 eller 2 (beroende på BRAF-status)
• Patienter måste ha tvådimensionellt mätbar sjukdom definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst två plan för att vara berättigade till denna studie
• Patienterna måste ha fått annan behandling än kirurgi och måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålbehandling innan studiestarten
• Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerkemoterapi minst tre veckor före studieregistrering eller minst sex veckor om nitrosourea

• Patienten måste ha fått sin sista dos av det biologiska medlet >= 7 dagar före studieregistrering

  • För biologiska medel som har en förlängd halveringstid måste minst tre halveringstider ha förflutit före registrering
• Monoklonal antikroppsbehandling: minst tre halveringstider måste ha förflutit före registrering

• Strålning: patienter måste ha:

  • Hade sin sista fraktion av lokal bestrålning mot primärtumör >= 12 månader före registrering; utredare påminns om att granska potentiellt kvalificerade fall för att undvika förväxling med pseudo-progression
  • Hade sin sista fraktion av kraniospinal bestrålning (> 24 Gy) > 3 månader före registrering
• Kortikosteroider: patienter som får dexametason måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före registrering
• Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 1 vecka före registrering (filgrastim, sargramostim, erytropoietin) och minst 2 veckor för långverkande formuleringar
• Patienterna måste ha en kroppsyta (BSA) >= 0,55 m^2
• Patienter med neurologiska underskott bör ha underskott som är stabila i minst 1 vecka före registrering
• Patienter måste kunna svälja kapslar
• Karnofsky prestationsskala (KPS för > 16 år) eller Lansky prestationspoäng (LPS för =< 16 år) >= 60 bedömd inom två veckor före registrering
• Absolut antal neutrofiler >= 1 000/uL (stöds ej) (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter behandlingsstart)
• Trombocyter >= 100 000/L (stöds ej) (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter påbörjad behandling)
• Hemoglobin >= 8 g/dL (kan stödjas) (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 X institutionell övre normalgräns för ålder (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar från början av behandlingen)
• Totalt bilirubin < 1,5 gånger övre normalgräns för ålder (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter behandlingsstart)
• Albumin >= 3 g/dL (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter påbörjad behandling)
• Serumnatrium och kalium inom institutionella gränser för normala (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter påbörjad behandling)
• Serumkalcium och magnesium över den institutionella nedre normalgränsen (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter påbörjad behandling)

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 70 ml/min/1,73m^2 eller ett serumkreatinin baserat på ålder enligt följande (inom 14 dagar efter registrering och inom 7 dagar efter påbörjad behandling):

  • =< 5 år: 0,8 mg/dL
  • > 5 år men =< 10 år: 1 mg/dL
  • > 10 år men =< 15 år: 1,2 mg/dL
  • > 15 år: 1,5 mg/dL
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) >= 55 %
• Korrigerat QT (QTc) intervall =< 450 msek

• Hypertoni:

  • Patienter, 3-17 år ska ha ett blodtryck som är =< 95:e percentilen för ålder, längd och kön vid registreringstillfället

    • Tabeller för normalt blodtryck efter längd, ålder och kön finns i avsnittet Generic Forms på medlemmarnas webbsida för Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)
  • Patienter som är >= 18 år måste ha ett blodtryck som är < 140/90 mm Hg vid registreringstillfället
  • Obs: om en blodtrycksmätning (BP) före registrering är över 95:e percentilen för ålder, längd och kön måste den kontrolleras igen och dokumenteras vara =< 95:e percentilen för ålder, längd och kön före patientregistrering
• Kvinnliga patienter i fertil ålder får inte vara gravida eller amma; kvinnliga patienter i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest
• Effekterna av AZD6244 på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och under hela studiedeltagandet och under fyra veckor efter att doseringen med AZD6244 upphört. ; kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest före inträde; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; Observera att tillverkaren av AZD6244 rekommenderar att adekvat preventivmedel för manliga patienter ska användas under 16 veckor efter sista dosen på grund av spermiernas livscykel
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke enligt institutionella riktlinjer
• BEHÖRIGHETSKRITERIER FÖR ANMÄLAN PÅ ÅTERBEHANDLINGSSTUDIEN
• Patienter måste ha återfall eller progression av sitt låggradiga gliom efter att ha avslutat behandlingen med AZD6244 på PBTC-029 eller PBTC-029B, med eller utan att ha fått ytterligare antitumörbehandling efter utsättning av AZD6244; utvecklingen måste vara otvetydig och tillräcklig för att motivera återbehandling enligt utredarens åsikt; progression kommer att definieras som antingen progressiv sjukdom (PD) som uppfyller studiens definitioner av progressiv sjukdom genom MRT eller synförsämring som tros vara relaterad till tumör hos patienter med optiska tumörer
• Patienterna måste ha fått behandling med PBTC-029 eller PBTC-029B i minst 12 behandlingsperioder med minst stabil sjukdom, eller haft ett ihållande svar (partiellt svar [PR]/fullständigt svar [CR]) men förblivit på behandling < 12 kurer
• Patienter måste ha tvådimensionellt mätbar sjukdom definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst två plan

• Patienterna måste ha återhämtat sig helt från de akuta toxiska effekterna av all tidigare kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålbehandling innan studiestart

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Patienterna måste ha fått sin sista dos av känd myelosuppressiv anticancerkemoterapi minst tre veckor före registreringen i Re-treatment Study eller minst sex veckor om en nitrosourea
  • Biologiskt ämne: Patienten måste ha fått sin sista dos av det biologiska medlet >= 7 dagar före studieregistrering; för biologiska medel och behandling av monoklonala antikroppar måste minst tre halveringstider ha förflutit före registrering
  • Andra prövningsmedel (som inte passar in i någon av ovan angivna kategorier): patienter måste ha fått sin sista dos av något annat prövningsmedel mer än 28 dagar före inskrivning

  • Strålning: Patienter måste ha:

    • Hade sin sista fraktion av lokal bestrålning mot primärtumören >= 12 månader före registrering; utredarna påminns om att granska potentiellt kvalificerade fall för att undvika förväxling med pseudoprogression;
    • Hade sin sista fraktion av kraniospinal bestrålning (> 24Gy) > 3 månader före registrering
  • Kortikosteroider: Patienter som får dexametason måste ha en stabil eller minskande dos i minst 1 vecka före registrering
  • Tillväxtfaktorer: Patienter måste vara borta från alla kolonibildande tillväxtfaktorer i minst 1 vecka före registrering (filgrastim, sargramostim, erytropoietin) och minst 2 veckor för långverkande formuleringar

Exklusions kriterier:

• Patienter med någon kliniskt signifikant orelaterade systemsjukdom (allvarliga infektioner eller betydande hjärt-, lung-, lever- eller andra organdysfunktioner), stör sannolikt studieprocedurerna eller resultaten
• Patienter som avbröts behandling för progressiv sjukdom på PBTC-029 eller PBTC-029B
• Patienter som får andra anticancer- eller undersökningsmedel
• Patienter med okontrollerade anfall
• Tidigare användning av mitogenaktiverat proteinkinas (MEK)-hämmare såsom PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Tidigare behandling med en BRAF-hämmare som vemurafenib eller dabrafenib (tidigare behandling med sorafenib är tillåten)
• Patienter med andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) som uppfyller New York Heart Association (NYHA) klass II eller högre
• Krävs användning av en samtidig medicinering som kan förlänga QT-intervallet
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som AZD6244
• Patienter som tidigare behandlats med en annan MEK-hämmare än AZD6244