Selumetinib dans le traitement de jeunes patients atteints de gliome de bas grade récurrent ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Les évaluations d'imagerie nécessaires pour établir l'éligibilité à l'entrée à l'étude doivent être effectuées dans les trois (3) semaines précédant l'inscription
• Toutes les autres évaluations nécessaires pour établir l'admissibilité à l'entrée à l'étude doivent être effectuées dans les deux (2) semaines précédant l'inscription.
• Les patients doivent commencer le traitement dans les 7 jours calendaires suivant l'inscription
• Les valeurs de laboratoire ne doivent pas dater de plus de sept (7) jours avant le début du traitement ; si un test qui est répété après l'enregistrement et avant le traitement est en dehors des limites d'éligibilité, il doit être revérifié dans les 48 heures avant le début du traitement ; si les valeurs de laboratoire ne répondent toujours pas aux critères d'éligibilité, le patient peut ne pas recevoir la thérapie du protocole
• Tous les patients doivent répondre aux critères d'inclusion et d'exclusion suivants ; AUCUNE EXCEPTION NE SERA DONNÉE

• Le participant est disposé à signer un consentement de dépistage et à fournir un matériel tumoral adéquat avant l'essai pour le test BRAF (à la fois pour les évaluations de la mutation BRAF V^600E et de la fusion BRAF KIAA1549)

  • Tous les patients candidats à l'inscription dans la strate 5 en fonction de leur histologie tumorale doivent être présélectionnés
  • Le dépistage peut être appliqué aux patients potentiels des strates 1 et 2
• Les patients dont les tests BRAF antérieurs ont été effectués dans un autre laboratoire (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] certifié ou autre) doivent envoyer du matériel tumoral supplémentaire au Brigham and Women's Hospital (BWH) pour confirmation ; cependant, pour préserver le matériel tumoral disponible, les patients dont le matériel tumoral a déjà subi une analyse BRAF aux laboratoires Lindeman et Ligon du Brigham and Women's Hospital en utilisant les mêmes procédures que celles décrites dans ce protocole, ne seront pas tenus de soumettre du matériel tumoral supplémentaire pour analyse ; ces patients doivent avoir à la fois les évaluations de la mutation BRAFV600E et de la fusion BRAF KIAA1549 et si un seul test a été effectué auparavant ; des tissus supplémentaires seront nécessaires pour le deuxième test
• Le patient doit avoir >= 3 ans mais =< 21 ans au moment de l'inscription

• Le patient doit avoir l'un des éléments suivants :

  • Pour la strate 5 : gliome de bas grade (LGG) non associé à la NF-1 (autre que l'astrocytome pilocytique ou le gliome des voies optiques)
  • Pour les strates 1 ou 2 : astrocytome pilocytique non NF-1, non optique ; remarque : tous les patients atteints d'un gliome des voies optiques non associé à la NF-1 avec ou sans tissu doivent être inclus dans la strate 4
• Patients atteints d'un astrocytome pilocytique des voies non optiques sporadique (non associé à la NF-1), diagnostiqué histologiquement, récurrent ou réfractaire et dont le tissu tumoral avant le traitement est disponible pour l'analyse BRAF
• Patients NF-1 présentant des preuves radiographiques d'un gliome de bas grade progressif, récurrent ou réfractaire, avec ou sans tissu tumoral avant traitement
• Patients atteints d'un gliome des voies optiques progressif, récurrent ou réfractaire, avec ou sans tissu tumoral avant le traitement
• Patients atteints d'un LGG non associé à la NF-1, progressif, récurrent ou réfractaire, diagnostiqué histologiquement (autre qu'un astrocytome pilocytique ou un gliome des voies optiques) ; ces patients doivent avoir des aberrations BRAF comme documenté par les laboratoires Lindeman et Ligon du Brigham and Women's Hospital en utilisant les mêmes procédures

• Les patients seront affectés à l'une des 6 strates avant l'inscription ; toutes les évaluations BRAF utilisées pour la stratification ci-dessous doivent être effectuées dans les laboratoires Lindeman et Ligon du Brigham and Women's Hospital en utilisant les mêmes procédures que celles décrites dans ce protocole ; des évaluations pour la mutation BRAF V^600E et la fusion BRAF KIAA1549 sont requises pour les patients qui s'inscriront aux strates 1, 2 et 5

  • Strate 1 : patients atteints d'un astrocytome pilocytique progressif, récurrent ou réfractaire non associé à la NF-1 avec du matériel tumoral pré-essai disponible et avec une aberration BRAF, c'est-à-dire Mutation BRAFV^600E et/ou fusion BRAF KIAA1549 comme déterminé par IHC et FISH, respectivement ; les patients atteints de gliome des voies optiques sont exclus
  • Strate 2 : patients atteints d'un astrocytome pilocytique progressif, récurrent ou réfractaire non associé à la NF-1 avec du matériel tumoral pré-essai disponible et sans aberration BRAF, c'est-à-dire Mutation BRAF^V600E et/ou fusion BRAF KIAA1549 comme déterminé par IHC et FISH, respectivement ; les patients atteints de gliome des voies optiques sont exclus
  • Strate 3 : patients atteints de gliome de bas grade progressif, récurrent ou réfractaire associé à la neuro-fibromatose 1 (NF-1) (grade I et II de l'Organisation mondiale de la santé [OMS]), avec ou sans tissu
  • Strate 4* : patients atteints d'un gliome des voies optiques progressif, récurrent ou réfractaire non associé à la NF1 avec ou sans tissu disponible pour l'évaluation BRAF
  • Strate 5 : patients atteints d'un gliome de bas grade progressif, récurrent ou réfractaire non associé à la NF-1 autre qu'un astrocytome pilocytique ou un gliome des voies optiques avec une aberration BRAF documentée identifiée dans le matériel tumoral pré-essai

  • Strate 6 : patients atteints d'un gliome de bas grade progressif, récurrent ou réfractaire non associé à la NF-1 (autre que le gliome des voies optiques [OPG]) avec des tissus disponibles pour les analyses BRAF qui ne peuvent pas être classés dans les strates 1, 2 ou 5 en raison d'un tissu inadéquat qualité, échec du test, etc.

    • Clarification : la strate 4 a été spécialement conçue pour les patients atteints de gliomes des voies hypothalamiques/optiques ; l'intention est que s'il y a une invasion du chiasma optique, quelle que soit l'origine de la tumeur (chiasme vs hypothalamus vs autre emplacement), le patient doit être inscrit sur la strate 4, que la tumeur ait été biopsiée ou non ; évidemment, il y a des tumeurs qui incluent une partie de l'hypothalamus et n'incluent clairement PAS le chiasma du tout ; dans ces situations, et si la tumeur est un astrocytome pilocytique prouvé par biopsie, ces patients doivent être inscrits sur la strate 1 ou 2 (selon le statut BRAF)
• Les patients doivent avoir une maladie bidimensionnelle mesurable définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins deux plans afin d'être éligibles pour cette étude
• Les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur autre que la chirurgie et doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie antérieure avant l'entrée à l'étude
• Les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie anticancéreuse myélosuppressive connue au moins trois semaines avant l'inscription à l'étude ou au moins six semaines si la nitrosourée

• Le patient doit avoir reçu sa dernière dose de l'agent biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude

  • Pour les agents biologiques qui ont une demi-vie prolongée, au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'enregistrement
• Traitement par anticorps monoclonaux : au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'enregistrement

• Radiation : les patients doivent avoir :

  • A eu sa dernière fraction d'irradiation locale sur la tumeur primaire >= 12 mois avant l'inscription ; on rappelle aux enquêteurs d'examiner les cas potentiellement éligibles pour éviter toute confusion avec la pseudo-progression
  • Ont eu leur dernière fraction d'irradiation craniospinale (> 24 Gy) > 3 mois avant l'enregistrement
• Corticostéroïdes : les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement
• Les patients doivent être hors de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 1 semaine avant l'inscription (filgrastim, sargramostim, érythropoïétine) et au moins 2 semaines pour les formulations à action prolongée
• Les patients doivent avoir une surface corporelle (BSA) >= 0,55 m^2
• Les patients présentant des déficits neurologiques doivent avoir des déficits stables pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement
• Les patients doivent pouvoir avaler des gélules
• Échelle de performance de Karnofsky (KPS pour > 16 ans [ans] d'âge) ou score de performance de Lansky (LPS pour =< 16 ans) >= 60 évalué dans les deux semaines précédant l'enregistrement
• Nombre absolu de neutrophiles >= 1 000/uL (non pris en charge) (dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours suivant le début du traitement)
• Plaquettes >= 100 000/L (sans prise en charge) (dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours suivant le début du traitement)
• Hémoglobine >= 8 g/dL (peut être pris en charge) (dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours suivant le début du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale pour l'âge (dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours du début du traitement)
• Bilirubine totale < 1,5 fois la limite supérieure de la normale pour l'âge (dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours suivant le début du traitement)
• Albumine >= 3 g/dL (dans les 14 jours suivant l'inscription et dans les 7 jours suivant le début du traitement)
• Sodium et potassium sériques dans les limites institutionnelles de la normale (dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours suivant le début du traitement)
• Calcium et magnésium sériques au-dessus de la limite inférieure institutionnelle de la normale (dans les 14 jours suivant l'enregistrement et dans les 7 jours suivant le début du traitement)

• Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 70 ml/min/1,73 m^2 soit une créatinine sérique en fonction de l'âge comme suit (dans les 14 jours suivant l'inscription et dans les 7 jours suivant le début du traitement) :

  • =< 5 ans : 0,8 mg/dL
  • > 5 ans mais =< 10 ans : 1 mg/dL
  • > 10 ans mais =< 15 ans : 1,2 mg/dL
  • > 15 ans : 1,5 mg/dL
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) >= 55 %
• Intervalle QT corrigé (QTc) =< 450 ms

• Hypertension:

  • Les patients âgés de 3 à 17 ans doivent avoir une pression artérielle = < 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe au moment de l'inscription

    • Les tableaux de tension artérielle normale par taille, âge et sexe sont accessibles dans la section Formulaires génériques de la page Web des membres du Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)
  • Les patients âgés de >= 18 ans doivent avoir une tension artérielle < 140/90 mm de Hg au moment de l'inscription
  • Remarque : si une lecture de la pression artérielle (TA) avant l'enregistrement est supérieure au 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe, elle doit être revérifiée et documentée comme étant =< le 95e centile pour l'âge, la taille et le sexe avant l'enregistrement du patient
• Les patientes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter ; les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif
• Les effets de l'AZD6244 sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant quatre semaines après l'arrêt de l'administration d'AZD6244 ; les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif avant l'entrée; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; veuillez noter que le fabricant de l'AZD6244 recommande d'utiliser une contraception adéquate pour les patients masculins pendant 16 semaines après la dernière dose en raison du cycle de vie du sperme
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit conformément aux directives institutionnelles
• CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ POUR L'INSCRIPTION À L'ÉTUDE DE RETRAITEMENT
• Les patients doivent présenter une récidive ou une progression de leur gliome de bas grade après l'arrêt du traitement par AZD6244 sur PBTC-029 ou PBTC-029B, avec ou sans avoir reçu un traitement anti-tumoral supplémentaire après l'arrêt de l'AZD6244 ; la progression doit être sans équivoque et suffisante pour justifier un retraitement de l'avis de l'investigateur ; la progression sera définie comme une maladie progressive (MP) qui répond aux définitions de l'étude de la maladie progressive par IRM ou une détérioration de la vision que l'on pense être liée à la tumeur chez les patients atteints de tumeurs des voies optiques
• Les patients doivent avoir reçu un traitement sur PBTC-029 ou PBTC-029B pendant un minimum de 12 cours avec au moins une maladie stable, ou avoir eu une réponse soutenue (réponse partielle [RP]/réponse complète [RC]) mais sont restés sous traitement < 12 cours
• Les patients doivent avoir une maladie bidimensionnelle mesurable définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins deux plans

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou radiothérapie antérieure avant l'entrée à l'étude

  • Chimiothérapie myélosuppressive : les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de chimiothérapie anticancéreuse myélosuppressive connue au moins trois semaines avant l'inscription à l'étude de retraitement ou au moins six semaines si une nitrosourée
  • Agent biologique : le patient doit avoir reçu sa dernière dose d'agent biologique >= 7 jours avant l'inscription à l'étude ; pour les agents biologiques et le traitement par anticorps monoclonaux, au moins trois demi-vies doivent s'être écoulées avant l'enregistrement
  • Autres agents expérimentaux (n'entrant pas dans l'une des catégories spécifiées ci-dessus) : les patients doivent avoir reçu leur dernière dose de tout autre agent expérimental plus de 28 jours avant l'inscription

  • Radiation : les patients doivent avoir :

    • A eu sa dernière fraction d'irradiation locale de la tumeur primaire >= 12 mois avant l'inscription ; il est rappelé aux enquêteurs d'examiner les cas potentiellement éligibles pour éviter toute confusion avec la pseudo-progression ;
    • A eu sa dernière fraction d'irradiation craniospinale (> 24Gy) > 3 mois avant l'enregistrement
  • Corticostéroïdes : les patients qui reçoivent de la dexaméthasone doivent recevoir une dose stable ou décroissante pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement.
  • Facteurs de croissance : les patients doivent être dépourvus de tout facteur de croissance formant des colonies pendant au moins 1 semaine avant l'enregistrement (filgrastim, sargramostim, érythropoïétine) et au moins 2 semaines pour les formulations à action prolongée

Critère d'exclusion:

• - Patients atteints de toute maladie systémique non liée cliniquement significative (infections graves ou dysfonctionnement cardiaque, pulmonaire, hépatique ou d'un autre organe significatif), susceptible d'interférer avec les procédures ou les résultats de l'étude
• Patients retirés du traitement pour une maladie évolutive sur PBTC-029 ou PBTC-029B
• Patients recevant tout autre agent anticancéreux ou expérimental
• Patients souffrant de crises incontrôlées
• Utilisation antérieure d'un inhibiteur de protéine kinase activée par un mitogène (MEK) tel que PD-0325901 ; CI1040 ; AS73026 ; GDC 0973 ; ARRY43182; GSK110212
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF tel que le vémurafénib ou le dabrafénib (un traitement antérieur par le sorafénib est autorisé)
• Patients présentant d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome de l'intervalle QT long) qui répondent à la classe II ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA)
• Utilisation obligatoire d'un médicament concomitant pouvant allonger l'intervalle QT
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à AZD6244
• Patients précédemment traités avec un inhibiteur de MEK autre que l'AZD6244