若年再発または難治性低悪性度神経膠腫患者の治療におけるセルメチニブ

包含基準:

• 試験への参加資格を確立するために必要な画像評価は、登録前の 3 週間以内に行う必要があります。
• 試験への参加資格を確立するために必要なその他のすべての評価は、登録前の 2 週間以内に行う必要があります。
• -患者は登録から7暦日以内に治療を開始する必要があります
• 臨床検査値は、治療開始の 7 日前までであってはなりません。登録後、治療前に繰り返される検査が適格性の範囲外である場合、治療開始前の 48 時間以内に再検査する必要があります。臨床検査値が依然として適格基準を満たしていない場合、患者はプロトコル療法を受けられない場合があります
• すべての患者は、次の包含および除外基準を満たす必要があります。例外はありません

• -参加者は、スクリーニングの同意に署名し、BRAFテスト（BRAF V ^ 600E変異とBRAF KIAA1549融合評価の両方）に適切な治験前腫瘍材料を提供する意思がある

  • 腫瘍組織学に基づいて階層 5 に登録する候補であるすべての患者は、事前にスクリーニングする必要があります。
  • スクリーニングは潜在的な階層 1 および 2 の患者に適用される場合があります
• 以前に別の検査室で BRAF 検査が実施された患者 (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] 認定またはそれ以外) は、確認のために追加の腫瘍材料をブリガム アンド ウィメンズ病院 (BWH) に送付する必要があります。ただし、利用可能な腫瘍材料を保存するために、このプロトコルで説明されているのと同じ手順を使用して、ブリガム アンド ウィメンズ病院のリンデマンおよびライゴン ラボで腫瘍材料が以前に BRAF 分析を受けた患者は、分析のために追加の腫瘍材料を提出する必要はありません。これらの患者は、BRAFV600E 変異と BRAF KIAA1549 融合評価の両方が行われている必要があり、以前に 1 つのテストのみが実施された場合。 2 回目の検査には追加の組織が必要になります
• -患者は>= 3でなければなりませんが、= <登録時の年齢は21歳です

• 患者は次のいずれかを持っている必要があります。

  • 層5の場合：非NF-1関連低悪性度神経膠腫（LGG）（毛様細胞性星細胞腫または視神経経路神経膠腫以外）
  • 層 1 または 2 の場合: 非 NF-1、非視神経経路の毛様細胞性星細胞腫。注: 組織の有無にかかわらず、非 NF-1 関連視路神経膠腫のすべての患者は、層 4 に登録する必要があります。
• -散発性（非NF-1関連）、組織学的に診断された進行性、再発性または難治性の非視神経経路毛様細胞性星状細胞腫の患者で、治療前の腫瘍組織がBRAF分析に利用可能
• -進行性、再発性または難治性の低悪性度神経膠腫のX線写真上の証拠があるNF-1患者、治療前の腫瘍組織の有無にかかわらず
• -治療前の腫瘍組織の有無にかかわらず、進行性、再発性、または難治性の視神経経路神経膠腫の患者
• -組織学的に診断された進行性、再発性または難治性の非NF-1関連LGG（毛様細胞性星状細胞腫または視神経経路神経膠腫以外）の患者;これらの患者は、同じ手順を使用して、ブリガム アンド ウィメンズ病院のリンデマンおよびライゴン研究所によって文書化された BRAF 異常を持っている必要があります。

• 患者は、登録前に 6 つの階層のいずれかに割り当てられます。以下の層別化に使用されるすべての BRAF 評価は、このプロトコルで説明されているのと同じ手順を使用して、ブリガム アンド ウィメンズ病院のリンデマンおよびライゴン ラボで行う必要があります。 Strata 1、2、および 5 に登録する患者には、BRAF V^600E 変異と BRAF KIAA1549 融合の両方の評価が必要です。

  • 層 1: 非 NF-1 関連の進行性、再発性、または難治性の毛様細胞性星状細胞腫の患者で、治験前の腫瘍材料が利用可能で、BRAF 異常がある患者。 BRAFV^600E 変異および/または BRAF KIAA1549 融合は、それぞれ IHC および FISH によって決定されます。視経路神経膠腫の患者は除外されます
  • 層 2: 非 NF-1 関連の進行性、再発性または難治性の毛様細胞性星状細胞腫の患者で、治験前の腫瘍材料が利用可能で、BRAF 異常がない患者。 BRAF^V600E 変異および/または BRAF KIAA1549 融合は、それぞれ IHC および FISH によって決定されます。視経路神経膠腫の患者は除外されます
  • 層 3: 神経線維腫症 1 (NF-1) 関連の進行性、再発性または難治性の低悪性度グリオーマ (世界保健機関 [WHO] グレード I & II) の患者、組織の有無にかかわらず
  • Stratum 4*: 非 NF1 関連の進行性、再発性、または難治性の視神経経路神経膠腫の患者で、BRAF 評価に利用できる組織の有無にかかわらず
  • 層 5: 非 NF-1 関連の進行性、再発性、または難治性の低悪性度神経膠腫の患者 (試験前の腫瘍材料で同定された文書化された BRAF 異常を伴う毛様細胞性星状細胞腫または視神経経路神経膠腫以外)

  • 層 6: 非 NF-1 関連の進行性、再発性、または難治性の低悪性度神経膠腫 (視神経経路神経膠腫 [OPG] 以外) の患者で、BRAF 分析に利用可能な組織があり、組織が不十分なために層 1、2、または 5 に分類できない品質、アッセイの失敗など

    • 明確化: Stratum 4 は、視床下部/視神経経路神経膠腫の患者向けに特別に設計されました。その意図は、腫瘍がどこから発生したかに関係なく（視交叉対視床下部対他の場所）視交叉浸潤がある場合、腫瘍が生検されたかどうかに関係なく、患者を層4に登録する必要があることです。明らかに、視床下部の一部を含むいくつかの腫瘍があり、視交叉をまったく含まないことは明らかです。これらの状況では、腫瘍が生検で証明された毛様細胞性星状細胞腫である場合、これらの患者は Stratum 1 または 2 に登録する必要があります (BRAF の状態に応じて)。
• -患者は、この研究に適格であるために、少なくとも2つの平面で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義される二次元的に測定可能な疾患を持っている必要があります
• -患者は手術以外の以前の治療を受けていなければならず、以前のすべての化学療法、免疫療法、生物学的療法または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復した必要があります 研究登録前
• -患者は、研究登録の少なくとも3週間前、またはニトロソ尿素の場合は少なくとも6週間前に、既知の骨髄抑制性抗がん化学療法の最後の投与を受けている必要があります

• -患者は生物学的製剤の最後の投与を受けている必要があります >= 研究登録の7日前

  • 半減期が長い生物学的製剤の場合、登録前に少なくとも 3 回の半減期が経過している必要があります。
• -モノクローナル抗体治療：登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があります

• 放射線：患者は以下を持っている必要があります：

  • 登録の 12 か月以上前に、原発腫瘍への局所照射の最後の割合があった。捜査官は、疑似進行との混乱を避けるために、潜在的に適格なケースを確認するように注意されます
  • -頭蓋脊髄照射の最後の部分（> 24 Gy）が登録の3か月以上前にあった
• -コルチコステロイド：デキサメタゾンを投与されている患者は、登録前の少なくとも1週間は安定または減少している必要があります
• -患者は、登録の少なくとも1週間前にすべてのコロニー形成成長因子をオフにする必要があります（フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチン）および長時間作用型製剤の場合は少なくとも2週間
• -患者の体表面積（BSA）は>= 0.55 m^2でなければなりません
• -神経学的欠損のある患者は、登録前に少なくとも1週間安定している欠損を持っている必要があります
• -患者はカプセルを飲み込むことができなければなりません
• カルノフスキー パフォーマンス スケール (> 16 歳 [歳] の KPS) またはランスキー パフォーマンス スコア (=< 16 歳の LPS) >= 60 登録前の 2 週間以内に評価
• -好中球の絶対数> = 1,000 / uL（サポートなし）（登録から14日以内、治療開始から7日以内）
• 血小板 >= 100,000/L (サポートなし) (登録から 14 日以内、治療開始から 7 日以内)
• ヘモグロビン >= 8 g/dL (サポートされる場合があります) (登録から 14 日以内、治療開始から 7 日以内)
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）/アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）= <2.5 X年齢の制度上の上限（登録から14日以内および7日以内）治療開始時期）
• 総ビリルビンが年齢上限の1.5倍未満（登録から14日以内、治療開始から7日以内）
• アルブミン >= 3 g/dL (登録から14日以内、治療開始から7日以内)
• -血清ナトリウムとカリウムが正常の制度的限界内（登録から14日以内、治療開始から7日以内）
• 施設の正常下限を超える血清カルシウムおよびマグネシウム（登録から14日以内および治療開始から7日以内）

• -クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率 (GFR) >= 70 ml/分/1.73m^2 または以下の年齢に基づく血清クレアチニン（登録から14日以内、治療開始から7日以内）：

  • =< 5 年: 0.8 mg/dL
  • > 5 年だが =< 10 年: 1 mg/dL
  • > 10 年、=< 15 年: 1.2 mg/dL
  • ＞15歳：1.5mg/dL
• 左心室駆出率 (LVEF) >= 55%
• 補正 QT (QTc) 間隔 =< 450 ミリ秒

• 高血圧:

  • -3〜17歳の患者は、登録時の年齢、身長、性別の血圧が95パーセンタイル未満でなければなりません

    • 身長別、年齢別、性別別の正常血圧表は、小児脳腫瘍コンソーシアム (PBTC) メンバーのウェブページの一般的なフォームのセクションからアクセスできます。
  • -18歳以上の患者は、登録時に血圧が140/90 mm Hg未満でなければなりません
  • 注: 登録前の血圧 (BP) 測定値が年齢、身長、性別の 95 パーセンタイルを超えている場合は、患者登録前に年齢、身長、性別の 95 パーセンタイルを再確認して文書化する必要があります。
• 出産の可能性のある女性患者は、妊娠中または授乳中であってはなりません。 -出産の可能性のある女性患者は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません
• 発育中のヒト胎児に対するAZD6244の影響は不明です。このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究への参加前と研究参加期間中、およびAZD6244の投与を中止してから4週間、適切な避妊法（ホルモンまたはバリア法による避妊法、禁欲）を使用することに同意する必要があります。 ;出産の可能性のある女性は、入国前に妊娠検査で陰性でなければなりません。女性または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、担当の医師にすぐに知らせる必要があります。 AZD6244 の製造元は、精子のライフ サイクルのため、男性患者には最後の投与後 16 週間は適切な避妊法を使用することを推奨しています。
• -施設のガイドラインに従って、書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲
• 再治療研究への登録の適格基準
• -患者は、AZD6244の中止後に追加の抗腫瘍療法を受けたかどうかにかかわらず、PBTC-029またはPBTC-029BでのAZD6244による治療をやめた後、低悪性度神経膠腫の再発または進行がなければなりません。進行は明確で、研究者の意見で再治療を正当化するのに十分でなければなりません;進行は、MRIによる進行性疾患の研究定義を満たす進行性疾患（PD）、または視神経経路腫瘍患者の腫瘍に関連すると考えられる視力低下のいずれかとして定義されます
• -患者はPBTC-029またはPBTC-029Bで少なくとも12コースの治療を受けており、少なくとも安定した疾患があるか、持続的な反応（部分反応[PR] /完全反応[CR]）があったが、12コース未満の治療を続けた
• -患者は、少なくとも2つの平面で正確に測定できる少なくとも1つの病変として定義される二次元的に測定可能な疾患を持っている必要があります

• -患者は、以前のすべての化学療法、免疫療法、生物学的療法、または放射線療法の急性毒性効果から完全に回復している必要があります 研究に参加する前に

  • 骨髄抑制化学療法: 患者は、既知の骨髄抑制抗がん化学療法の最後の用量を、再治療研究への登録の少なくとも 3 週間前、またはニトロソウレアの場合は少なくとも 6 週間受けている必要があります。
  • 生物学的薬剤：患者は、研究登録の7日以上前に生物学的薬剤の最後の投与を受けている必要があります。生物学的薬剤およびモノクローナル抗体治療の場合、登録前に少なくとも3回の半減期が経過している必要があります
  • -その他の治験薬（上記の指定されたカテゴリーのいずれにも当てはまらない）：患者は、登録の28日以上前に他の治験薬の最後の投与を受けている必要があります

  • 放射線: 患者は以下を持っている必要があります:

    • 登録の 12 か月以上前に、原発腫瘍への局所照射の最後の割合があった。捜査官は、疑似進行との混同を避けるために、潜在的に適格なケースを確認するように注意されます。
    • -頭蓋脊髄照射の最後の部分（> 24Gy）が登録の3か月以上前にあった
  • -コルチコステロイド：デキサメタゾンを投与されている患者は、登録前に少なくとも1週間は安定または減少している必要があります
  • 成長因子：患者は、登録の少なくとも1週間前にすべてのコロニー形成成長因子（フィルグラスチム、サルグラモスチム、エリスロポエチン）をオフにする必要があり、長時間作用型製剤の場合は少なくとも2週間

除外基準:

• -臨床的に重要な無関係の全身性疾患（深刻な感染症または重大な心臓、肺、肝臓またはその他の臓器機能障害）を有する患者は、研究手順または結果を妨げる可能性があります
• PBTC-029またはPBTC-029Bで進行性疾患の治療を中止した患者
• -他の抗がん剤または治験薬を投与されている患者
• 制御不能な発作のある患者
• PD-0325901などの以前のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MEK）阻害剤の使用; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• -ベムラフェニブやダブラフェニブなどのBRAF阻害剤による以前の治療（ソラフェニブによる以前の治療は許可されています）
• -QT延長または不整脈イベントのリスクを高める他の要因（例：心不全、低カリウム血症、QT間隔延長症候群の家族歴）を持ち、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラスII以上を満たす患者
• -QT間隔を延長できる併用薬の必要な使用
• -AZD6244と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴
• 以前にAZD6244以外のMEK阻害剤で治療された患者