Selumetinibi hoidettaessa nuoria potilaita, joilla on uusiutuva tai refraktorinen matala-asteinen gliooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkimuskelpoisuuden toteamiseksi tarvittavat kuvantamistutkimukset on tehtävä kolmen (3) viikon kuluessa ennen ilmoittautumista
• Kaikki muut opiskelukelpoisuuden toteamiseen tarvittavat arvioinnit on tehtävä kahden (2) viikon kuluessa ennen ilmoittautumista
• Potilaiden tulee aloittaa hoito 7 kalenteripäivän kuluessa ilmoittautumisesta
• Laboratorioarvot eivät saa olla vanhempia kuin seitsemän (7) päivää ennen hoidon aloittamista; jos rekisteröinnin jälkeen ja ennen hoitoa toistettu testi on kelpoisuusrajojen ulkopuolella, se on tarkistettava uudelleen 48 tunnin kuluessa ennen hoidon aloittamista; Jos laboratorioarvot eivät edelleenkään täytä kelpoisuusehtoja, potilas ei välttämättä saa protokollahoitoa
• Kaikkien potilaiden on täytettävä seuraavat sisällyttämis- ja poissulkemiskriteerit; POIKKEUKSIA EI ANNETA

• Osallistuja on valmis allekirjoittamaan seulontasuostumuksen ja toimittamaan riittävää esitutkimusta kasvainmateriaalia BRAF-testausta varten (sekä BRAF V^600E-mutaation että BRAF KIAA1549 -fuusioarvioinnin osalta)

  • Kaikki potilaat, jotka ovat ehdokkaita ryhmään 5 kasvaimen histologiansa perusteella, on esiseulottava
  • Seulontaa voidaan soveltaa mahdollisiin kerroksen 1 ja 2 potilaisiin
• Potilaiden, joille aiempi BRAF-testaus on tehty toisessa laboratoriossa (Clinical Laboratory Improvement Changes [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] tai muuten), on lähetettävä lisää kasvainmateriaalia Brigham and Women's Hospitaliin (BWH) vahvistusta varten. käytettävissä olevan kasvainmateriaalin säilyttämiseksi potilaiden, joiden kasvainmateriaalille on aiemmin tehty BRAF-analyysi Lindeman and Ligon Labsissa Brigham and Women's Hospitalissa käyttäen samoja menetelmiä kuin tässä protokollassa on kuvattu, ei kuitenkaan tarvitse toimittaa lisää kasvainmateriaalia analysoitavaksi. näille potilaille on tehtävä sekä BRAFV600E-mutaatio että BRAF KIAA1549 -fuusioarviointi ja jos vain yksi testi on tehty aiemmin; toista testiä varten tarvitaan lisää kudosta
• Potilaan tulee olla >= 3 mutta =< 21 vuotta ilmoittautumisen yhteydessä

• Potilaalla on oltava jokin seuraavista:

  • Kerros 5: NF-1:een liittymätön matala-asteinen gliooma (LGG) (muu kuin pilosyyttinen astrosytooma tai optisen reitin gliooma)
  • Kerros 1 tai 2: ei NF-1, ei-optisen reitin pilosyyttinen astrosytooma; huomautus: kaikki potilaat, joilla on NF-1:een liittymätön optisen reitin gliooma kudoksen kanssa tai ilman sitä, on rekisteröitävä kerrokseen 4
• Potilaat, joilla on satunnainen (ei NF-1:een liittyvä), histologisesti diagnosoitu etenevä, uusiutuva tai refraktiivinen ei-optisen reitin pilosyyttinen astrosytooma, joilla on hoitoa edeltävää kasvainkudosta saatavilla BRAF-analyysiä varten
• NF-1-potilaat, joilla on radiologisesti todistettu etenevä, uusiutuva tai refraktorinen matala-asteinen gliooma, joko esihoitoa edeltävällä kasvainkudoksella tai ilman
• Potilaat, joilla on etenevä, uusiutuva tai refraktaarinen optisen polun gliooma, jossa on tai ei ole hoitoa edeltävää kasvainkudosta
• Potilaat, joilla on histologisesti diagnosoitu progressiivinen, uusiutuva tai refraktaarinen, ei NF-1:een liittyvä LGG (muu kuin pilosyyttinen astrosytooma tai optisen reitin gliooma); näillä potilailla on oltava BRAF-poikkeavuuksia Brigham and Women's Hospitalin Lindemanin ja Ligonin Labsin dokumentoimana samoja menetelmiä käyttäen

• Potilaat määrätään johonkin kuudesta kerroksesta ennen ilmoittautumista; kaikki BRAF-arvioinnit, joita käytetään osittamiseen alla, on tehtävä Lindeman and Ligon Labsissa Brigham and Women's Hospitalissa käyttäen samoja menettelyjä kuin tässä protokollassa on kuvattu; Sekä BRAF V^600E -mutaation että BRAF KIAA1549 -fuusion arvioinnit vaaditaan potilailta, jotka ilmoittautuvat kerroksiin 1, 2 ja 5

  • Osio 1: potilaat, joilla on NF-1:een liittymätön progressiivinen, uusiutuva tai refraktaarinen pilosyyttinen astrosytooma, joilla on saatavilla esitutkimusta kasvainmateriaalia ja joilla on BRAF-poikkeama, ts. BRAFV^600E-mutaatio ja/tai BRAF KIAA1549 -fuusio määritettynä IHC:llä ja FISH:lla, vastaavasti; potilaat, joilla on optisen reitin gliooma, suljetaan pois
  • Osio 2: potilaat, joilla ei ole NF-1:een liittyvää progressiivista, uusiutuvaa tai refraktaarista pilosyyttistä astrosytoomaa, joilla on saatavilla esitutkimusta kasvainmateriaalia ja joilla ei ole BRAF-poikkeamaa, ts. BRAF^V600E-mutaatio ja/tai BRAF KIAA1549 -fuusio määritettynä IHC:llä ja FISH:lla, vastaavasti; potilaat, joilla on optisen reitin gliooma, suljetaan pois
  • Osio 3: potilaat, joilla on neurofibromatoosi 1:een (NF-1) liittyvä etenevä, uusiutuva tai refraktorinen matala-asteinen gliooma (Maailman terveysjärjestön [WHO] aste I ja II), kudoksen kanssa tai ilman
  • Stratum 4*: potilaat, joilla on ei-NF1:een liittyvä etenevä, uusiutuva tai refraktaarinen optisen reitin gliooma kudoksen kanssa tai ilman BRAF-arviointia
  • Osio 5: potilaat, joilla on NF-1:een liittymätön progressiivinen, uusiutuva tai refraktaarinen matala-asteinen gliooma, joka ei ole pilosyyttinen astrosytooma tai optisen reitin gliooma, jossa on dokumentoitu BRAF-poikkeama, joka on tunnistettu esitutkimuksen kasvainmateriaalissa

  • Kerros 6: potilaat, joilla on NF-1:een liittymätön progressiivinen, uusiutuva tai refraktaarinen matala-asteinen gliooma (muu kuin optisen reitin gliooma [OPG]), joiden kudosta on saatavilla BRAF-analyysejä varten ja joita ei voida luokitella kerrokseen 1, 2 tai 5 riittämättömän kudoksen vuoksi laatu, analyysivirhe jne

    • Selvennys: Stratum 4 on erityisesti suunniteltu potilaille, joilla on hypotalamuksen/optisen reitin glioomia; Tarkoituksena on, että jos on olemassa optinen kiasmi-invaasio riippumatta siitä, mistä kasvain on peräisin (chiasm vs. hypotalamus vs. muu sijainti), potilas on kirjattava Stratum 4:ään riippumatta siitä, onko kasvaimesta otettu biopsia vai ei; ilmeisestikin on joitain kasvaimia, jotka sisältävät osan hypotalamuksesta eivätkä selvästikään sisällä kiasmia ollenkaan; Näissä tilanteissa ja jos kasvain on biopsialla todettu pilosyyttinen astrosytooma, nämä potilaat tulee ottaa mukaan Stratum 1:een tai 2:een (BRAF-tilasta riippuen)
• Potilailla on oltava kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään kahdessa tasossa, jotta he voivat osallistua tähän tutkimukseen
• Potilaiden on täytynyt saada aiempaa muuta hoitoa kuin leikkausta ja heidän on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian, biologisen hoidon tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tutkimukseen pääsyä
• Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syövän kemoterapiaa vähintään kolme viikkoa ennen tutkimukseen rekisteröintiä tai vähintään kuusi viikkoa ennen nitrosoureaa

• Potilaan on täytynyt saada viimeinen biologisen aineen annoksensa >= 7 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä

  • Biologisilla aineilla, joilla on pidempi puoliintumisaika, vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä
• Monoklonaalinen vasta-ainehoito: vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä

• Säteily: potilailla tulee olla:

  • Viimeinen osa paikallisesta säteilytyksestä primaariseen kasvaimeen >= 12 kuukautta ennen rekisteröintiä; tutkijoita muistutetaan tarkastelemaan mahdollisesti kelvollisia tapauksia, jotta vältetään sekaannukset pseudo-etenemiseen
  • Viimeinen osa kraniospinaalista säteilytystä (> 24 Gy) > 3 kuukautta ennen rekisteröintiä
• Kortikosteroidit: potilaiden, jotka saavat deksametasonia, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen rekisteröintiä
• Potilaiden on oltava poissa kaikista pesäkkeitä muodostavista kasvutekijöistä vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä (filgrastiimi, sargramostiimi, erytropoietiini) ja vähintään 2 viikkoa pitkävaikutteisten formulaatioiden kohdalla.
• Potilaiden kehon pinta-alan (BSA) on oltava >= 0,55 m^2
• Potilailla, joilla on neurologisia puutteita, tulee olla vakaina vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä
• Potilaiden on voitava niellä kapselit
• Karnofskyn suorituskykyasteikko (KPS yli 16-vuotiaille [v.]) tai Lanskyn suorituskykypisteet (LPS = < 16-vuotiaille) >= 60, arvioitu kahden viikon sisällä ennen rekisteröintiä
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >= 1 000/uL (ei tuettu) (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Verihiutaleet >= 100 000/l (ei tuettu) (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Hemoglobiini >= 8 g/dl (saattaa olla tuettu) (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 X laitoksen iän normaalin yläraja (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän sisällä hoidon alkamisesta)
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 kertaa normaalin iän yläraja (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Albumiini >= 3 g/dl (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän sisällä hoidon aloittamisesta)
• Seerumin natrium- ja kaliumpitoisuus laitoksen normaalin rajoissa (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta)
• Seerumin kalsium ja magnesium ylittävät laitoksen normaalin alarajan (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta)

• Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotooppien glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 tai seerumin kreatiniiniarvo iän perusteella seuraavasti (14 päivän sisällä rekisteröinnistä ja 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta):

  • =< 5 vuotta: 0,8 mg/dl
  • > 5 vuotta, mutta =< 10 vuotta: 1 mg/dl
  • > 10 vuotta, mutta =< 15 vuotta: 1,2 mg/dl
  • > 15 vuotta: 1,5 mg/dl
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) >= 55 %
• Korjattu QT-väli (QTc) = < 450 ms

• Hypertensio:

  • 3-17-vuotiaiden potilaiden verenpaineen on oltava =< 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen mukaan rekisteröintihetkellä

    • Normaali verenpaine pituuden, iän ja sukupuolen mukaan on nähtävissä Pediatric Brain Tumor Consortiumin (PBTC) jäsenten verkkosivun Generic Forms -osiossa.
  • Yli 18-vuotiaiden potilaiden verenpaineen on oltava < 140/90 mmHg rekisteröintihetkellä
  • Huomautus: jos verenpaineen (BP) lukema ennen rekisteröintiä on yli 95. prosenttipisteen iän, pituuden ja sukupuolen osalta, se on tarkistettava uudelleen ja dokumentoitava, että se on =< 95. persentiili iän, pituuden ja sukupuolen osalta ennen potilaan rekisteröintiä.
• Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät; hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaustesti
• AZD6244:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta; tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn, pidättäytyminen) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan sekä neljän viikon ajan AZD6244-annoksen lopettamisen jälkeen ; hedelmällisessä iässä olevien naisten on tehtävä negatiivinen raskaustesti ennen maahantuloa; jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille; Huomaa, että AZD6244:n valmistaja suosittelee, että miespotilaille tulee käyttää riittävää ehkäisyä 16 viikon ajan viimeisen annoksen jälkeen siittiöiden elinkaaren vuoksi
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja instituution ohjeiden mukaisesti
• UUDELLEENHOITOTUTKIMUKSEEN ILMOITTAMISEN KELPOISUUSKRITEERIT
• Potilailla on oltava matala-asteisen gliooman uusiutuminen tai eteneminen AZD6244-hoidon lopettamisen jälkeen PBTC-029:ssä tai PBTC-029B:ssä, joko AZD6244-hoidon lopettamisen jälkeen lisätuumorihoidon kanssa tai ilman; etenemisen on oltava yksiselitteistä ja riittävää, jotta se edellyttää tutkijan mielestä uusintahoitoa; eteneminen määritellään joko progressiiviseksi sairaudeksi (PD), joka täyttää magneettikuvauksessa esitetyt etenevän taudin tutkimusmääritelmät, tai näön heikkenemisenä, jonka uskotaan liittyvän kasvaimeen potilailla, joilla on optisen reitin kasvaimia.
• Potilaiden on täytynyt saada PBTC-029- tai PBTC-029B-hoitoa vähintään 12 hoitojakson ajan vähintään stabiililla sairaudella tai heillä on ollut jatkuva vaste (osittainen vaste [PR] / täydellinen vaste [CR]), mutta he ovat jatkaneet hoitoa < 12 hoitojaksoa
• Potilaalla on oltava kaksiulotteisesti mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään vähintään yhdeksi vaurioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään kahdessa tasossa

• Potilaiden on oltava täysin toipuneet kaiken aikaisemman kemoterapian, immunoterapian, biologisen hoidon tai sädehoidon akuuteista toksisista vaikutuksista ennen tutkimukseen pääsyä

  • Myelosuppressiivinen kemoterapia: Potilaiden on täytynyt saada viimeinen annos tunnettua myelosuppressiivista syövän kemoterapiaa vähintään kolme viikkoa ennen rekisteröintiä uusintahoitotutkimukseen tai vähintään kuusi viikkoa, jos he ovat saaneet nitrosoureaa.
  • Biologinen tekijä: Potilaan on täytynyt saada viimeinen biologisen aineen annoksensa >= 7 päivää ennen tutkimuksen rekisteröintiä; biologisten aineiden ja monoklonaalisten vasta-ainehoitojen osalta vähintään kolmen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen rekisteröintiä
  • Muut tutkimusaineet (jotka eivät sovi mihinkään edellä mainituista luokista): potilaiden on täytynyt saada viimeinen annoksensa mitä tahansa muuta tutkimusainetta yli 28 päivää ennen ilmoittautumista

  • Säteily: Potilailla tulee olla:

    • Viimeinen osa paikallisesta säteilytyksestä primaariseen kasvaimeen >= 12 kuukautta ennen rekisteröintiä; tutkijoita muistutetaan tarkastelemaan mahdollisesti tukikelpoisia tapauksia, jotta vältetään sekaannukset pseudo-etenemiseen;
    • Viimeinen osa kraniospinaalista säteilytystä (> 24 Gy) > 3 kuukautta ennen rekisteröintiä
  • Kortikosteroidit: Potilaiden, jotka saavat deksametasonia, on oltava vakaalla tai alenevalla annoksella vähintään viikon ajan ennen rekisteröintiä
  • Kasvutekijät: Potilaiden on oltava poissa kaikista pesäkkeitä muodostavista kasvutekijöistä vähintään 1 viikon ajan ennen rekisteröintiä (filgrastiimi, sargramostiimi, erytropoietiini) ja vähintään 2 viikkoa pitkävaikutteisten formulaatioiden kohdalla.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävää systeemistä sairautta (vakavia infektioita tai merkittäviä sydämen, keuhkojen, maksan tai muiden elinten toimintahäiriöitä), todennäköisesti häiritsevät tutkimusmenettelyjä tai tuloksia
• Potilaat, joille on lopetettu hoito etenevän taudin vuoksi PBTC-029:llä tai PBTC-029B:llä
• Potilaat, jotka saavat muita syöpälääkkeitä tai tutkimusaineita
• Potilaat, joilla on hallitsemattomia kohtauksia
• Aikaisempi mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin (MEK) estäjän käyttö, kuten PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Aikaisempi hoito BRAF-estäjillä, kuten vemurafenibillä tai dabrafenibillä (aiempi hoito sorafenibillä on sallittu)
• Potilaat, joilla on muita tekijöitä, jotka lisäävät QT-ajan pidentymisen tai rytmihäiriöiden riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, pitkä QT-ajan oireyhtymä suvussa), jotka täyttävät New York Heart Associationin (NYHA) luokan II tai korkeamman
• Vaaditaan samanaikaisen lääkkeen käyttöä, joka voi pidentää QT-aikaa
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin AZD6244
• Potilaat, joita on aiemmin hoidettu muulla MEK-estäjillä kuin AZD6244:llä