Selumetinib en el tratamiento de pacientes jóvenes con glioma de bajo grado recurrente o refractario

Criterios de inclusión:

• Las evaluaciones de imágenes necesarias para establecer la elegibilidad para ingresar al estudio deben realizarse dentro de las tres (3) semanas anteriores al registro
• Todas las demás evaluaciones necesarias para establecer la elegibilidad para ingresar al estudio deben realizarse dentro de las dos (2) semanas anteriores a la inscripción.
• Los pacientes deben comenzar la terapia dentro de los 7 días calendario posteriores al registro.
• Los valores de laboratorio no deben tener una antigüedad mayor a siete (7) días antes del inicio de la terapia; si una prueba que se repite después del registro y antes de la terapia está fuera de los límites de elegibilidad, debe volver a verificarse dentro de las 48 horas anteriores al inicio de la terapia; si los valores de laboratorio aún no cumplen con los criterios de elegibilidad, es posible que el paciente no reciba la terapia del protocolo
• Todos los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios de inclusión y exclusión; NO SE HARAN EXCEPCIONES

• El participante está dispuesto a firmar un consentimiento de detección y proporcionar material tumoral previo al ensayo adecuado para la prueba BRAF (tanto para las evaluaciones de mutación BRAF V^600E como de fusión BRAF KIAA1549)

  • Todos los pacientes que son candidatos para la inscripción en el estrato 5 en función de la histología de su tumor deben ser preseleccionados
  • La detección se puede aplicar a pacientes potenciales de estrato 1 y 2
• Los pacientes cuyas pruebas BRAF previas se realizaron en otro laboratorio (certificado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] o de otro modo) deben enviar material tumoral adicional al Brigham and Women's Hospital (BWH) para su confirmación; sin embargo, para preservar el material tumoral disponible, los pacientes cuyo material tumoral se haya sometido previamente a un análisis BRAF en los laboratorios Lindeman y Ligon del Brigham and Women's Hospital utilizando los mismos procedimientos que se describen en este protocolo, no tendrán que enviar material tumoral adicional para su análisis; estos pacientes deben tener evaluaciones tanto de la mutación BRAFV600E como de la fusión BRAF KIAA1549 y si solo se realizó una prueba previamente; se requerirá tejido adicional para la segunda prueba
• El paciente debe tener >= 3 pero =< 21 años de edad en el momento del registro

• El paciente debe tener uno de los siguientes:

  • Para el estrato 5: glioma de bajo grado (LGG) no asociado a NF-1 (que no sea astrocitoma pilocítico o glioma de la vía óptica)
  • Para el estrato 1 o 2: astrocitoma pilocítico de la vía no óptica, no NF-1; nota: todos los pacientes con glioma de la vía óptica no asociado a NF-1 con o sin tejido deben inscribirse en el estrato 4
• Pacientes con astrocitoma pilocítico de la vía no óptica esporádico (no asociado a NF-1), diagnosticado histológicamente, progresivo, recurrente o refractario que tienen tejido tumoral previo al tratamiento disponible para el análisis BRAF
• Pacientes con NF-1 con evidencia radiográfica de un glioma de bajo grado progresivo, recurrente o refractario, con o sin tejido tumoral pretratamiento
• Pacientes con glioma de la vía óptica progresivo, recurrente o refractario, con o sin tejido tumoral pretratamiento
• Pacientes con LGG progresivo, recurrente o refractario no asociado a NF-1 diagnosticado histológicamente (que no sea astrocitoma pilocítico o glioma de la vía óptica); estos pacientes deben tener aberraciones BRAF según lo documentado por los laboratorios Lindeman y Ligon en el Brigham and Women's Hospital usando los mismos procedimientos

• Los pacientes serán asignados a uno de los 6 estratos antes de la inscripción; todas las evaluaciones BRAF utilizadas para la estratificación a continuación deben realizarse en los laboratorios Lindeman y Ligon del Brigham and Women's Hospital utilizando los mismos procedimientos que se describen en este protocolo; se requieren evaluaciones tanto para la mutación BRAF V^600E como para la fusión BRAF KIAA1549 para los pacientes que se inscribirán en los estratos 1, 2 y 5

  • Estrato 1: pacientes con astrocitoma pilocítico progresivo, recurrente o refractario no asociado a NF-1 con material tumoral previo al ensayo disponible y con una aberración BRAF, es decir, mutación BRAFV^600E y/o fusión BRAF KIAA1549 según lo determinado por IHC y FISH, respectivamente; se excluyen los pacientes con glioma de la vía óptica
  • Estrato 2: pacientes con astrocitoma pilocítico progresivo, recurrente o refractario no asociado a NF-1 con material tumoral previo al ensayo disponible y sin una aberración BRAF, es decir, mutación BRAF^V600E y/o fusión BRAF KIAA1549 según lo determinado por IHC y FISH, respectivamente; se excluyen los pacientes con glioma de la vía óptica
  • Estrato 3: pacientes con glioma de bajo grado progresivo, recurrente o refractario asociado a neurofibromatosis 1 (NF-1) (grado I y II de la Organización Mundial de la Salud [OMS]), con o sin tejido
  • Estrato 4*: pacientes con glioma de la vía óptica progresivo, recurrente o refractario asociado no NF1 con o sin tejido disponible para evaluación BRAF
  • Estrato 5: pacientes con glioma de bajo grado progresivo, recurrente o refractario no asociado a NF-1 que no sea astrocitoma pilocítico o glioma de la vía óptica con una aberración BRAF documentada identificada en el material tumoral previo al ensayo

  • Estrato 6: pacientes con glioma de bajo grado progresivo, recurrente o refractario no asociado a NF-1 (distinto del glioma de la vía óptica [OPG]) con tejido disponible para análisis BRAF que no pueden clasificarse en el estrato 1, 2 o 5 debido a tejido inadecuado calidad, fallo del ensayo, etc.

    • Aclaración: Stratum 4 fue diseñado específicamente para pacientes con gliomas del hipotálamo/vía óptica; la intención es que si hay alguna invasión del quiasma óptico independientemente de dónde se origine el tumor (quiasma frente a hipotálamo frente a otra ubicación), el paciente debe inscribirse en el estrato 4, independientemente de si se ha realizado una biopsia del tumor o no; obviamente, hay algunos tumores que incluyen parte del hipotálamo y claramente NO incluyen el quiasma en absoluto; en estas situaciones, y si el tumor es un astrocitoma pilocítico comprobado por biopsia, estos pacientes deben inscribirse en el estrato 1 o 2 (según el estado de BRAF)
• Los pacientes deben tener una enfermedad bidimensionalmente medible definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos dos planos para poder participar en este estudio.
• Los pacientes deben haber recibido una terapia previa que no sea cirugía y deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o radioterapia previas antes de ingresar al estudio.
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia anticancerosa mielosupresora conocida al menos tres semanas antes del registro en el estudio o al menos seis semanas si la nitrosourea

• El paciente debe haber recibido su última dosis del agente biológico >= 7 días antes del registro en el estudio

  • Para los agentes biológicos que tienen una vida media prolongada, deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales: deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro

• Radiación: los pacientes deben tener:

  • Tuvieron su última fracción de irradiación local al tumor primario >= 12 meses antes del registro; se recuerda a los investigadores que revisen los casos potencialmente elegibles para evitar confusiones con la pseudoprogresión
  • Tuvo su última fracción de irradiación craneoespinal (> 24 Gy) > 3 meses antes del registro
• Corticosteroides: los pacientes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes del registro
• Los pacientes deben estar fuera de todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes del registro (filgrastim, sargramostim, eritropoyetina) y al menos 2 semanas para las formulaciones de acción prolongada
• Los pacientes deben tener un área de superficie corporal (BSA) >= 0,55 m^2
• Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits estables durante un mínimo de 1 semana antes del registro
• Los pacientes deben poder tragar las cápsulas.
• Escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años [años] de edad) o puntaje de rendimiento de Lansky (LPS para =< 16 años de edad) >= 60 evaluado dentro de las dos semanas anteriores al registro
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000/uL (sin respaldo) (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Plaquetas >= 100,000/L (sin apoyo) (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Hemoglobina >= 8 g/dL (puede admitirse) (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 X límite superior institucional normal para la edad (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días del inicio del tratamiento)
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal para la edad (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Albúmina >= 3 g/dL (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Sodio y potasio sérico dentro de los límites institucionales de normalidad (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)
• Calcio y magnesio sérico por encima del límite inferior normal institucional (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento)

• Depuración de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m^2 o una creatinina sérica basada en la edad de la siguiente manera (dentro de los 14 días posteriores al registro y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento):

  • =< 5 años: 0,8 mg/dL
  • > 5 años pero =< 10 años: 1 mg/dL
  • > 10 años pero =< 15 años: 1,2 mg/dL
  • > 15 años: 1,5 mg/dL
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) >= 55 %
• Intervalo QT corregido (QTc) =< 450 ms

• Hipertensión:

  • Los pacientes, de 3 a 17 años de edad, deben tener una presión arterial = < percentil 95 para la edad, la altura y el sexo en el momento del registro

    • Se puede acceder a las tablas de presión arterial normal por altura, edad y sexo en la sección Formularios genéricos de la página web de miembros del Consorcio de tumores cerebrales pediátricos (PBTC).
  • Los pacientes mayores de 18 años deben tener una presión arterial < 140/90 mm de Hg en el momento del registro.
  • Nota: si una lectura de presión arterial (PA) antes del registro está por encima del percentil 95 para la edad, la altura y el sexo, se debe volver a verificar y documentar como =< el percentil 95 para la edad, la altura y el sexo antes del registro del paciente
• Las pacientes en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa
• Se desconocen los efectos de AZD6244 en el feto humano en desarrollo; por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio, y durante cuatro semanas después de que cese la administración de AZD6244. ; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa antes de ingresar; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; tenga en cuenta que el fabricante de AZD6244 recomienda que se use un método anticonceptivo adecuado para pacientes masculinos durante 16 semanas después de la última dosis debido al ciclo de vida de los espermatozoides
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA INSCRIPCIÓN EN EL ESTUDIO DE RETRATAMIENTO
• Los pacientes deben tener recurrencia o progresión de su glioma de bajo grado después de finalizar el tratamiento con AZD6244 en PBTC-029 o PBTC-029B, con o sin haber recibido terapia antitumoral adicional luego de la interrupción de AZD6244; la progresión debe ser inequívoca y suficiente para justificar un nuevo tratamiento en opinión del investigador; la progresión se definirá como enfermedad progresiva (EP) que cumple con las definiciones del estudio de enfermedad progresiva por resonancia magnética o deterioro de la visión que se cree que está relacionado con el tumor en pacientes con tumores de la vía óptica
• Los pacientes deben haber recibido tratamiento con PBTC-029 o PBTC-029B durante un mínimo de 12 ciclos con al menos enfermedad estable, o haber tenido una respuesta sostenida (respuesta parcial [PR]/respuesta completa [CR]) pero permanecieron en tratamiento < 12 ciclos
• Los pacientes deben tener una enfermedad bidimensionalmente medible definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos dos planos

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica o radioterapia previas antes de ingresar al estudio.

  • Quimioterapia mielosupresora: los pacientes deben haber recibido su última dosis de quimioterapia mielosupresora conocida contra el cáncer al menos tres semanas antes del registro en el estudio de retratamiento o al menos seis semanas si se trata de una nitrosourea.
  • Agente biológico: el paciente debe haber recibido su última dosis del agente biológico >= 7 días antes del registro en el estudio; para los agentes biológicos y el tratamiento con anticuerpos monoclonales, deben haber transcurrido al menos tres vidas medias antes del registro
  • Otros agentes en investigación (que no encajen en una de las categorías especificadas anteriormente): los pacientes deben haber recibido su última dosis de cualquier otro agente en investigación más de 28 días antes de la inscripción

  • Radiación: Los pacientes deben tener:

    • Tuvieron su última fracción de irradiación local al tumor primario >= 12 meses antes del registro; se recuerda a los investigadores que revisen los casos potencialmente elegibles para evitar confusiones con pseudoprogresión;
    • Tuvo su última fracción de irradiación craneoespinal (> 24 Gy) > 3 meses antes del registro
  • Corticosteroides: los pacientes que reciben dexametasona deben estar en una dosis estable o decreciente durante al menos 1 semana antes del registro
  • Factores de crecimiento: los pacientes deben estar sin todos los factores de crecimiento formadores de colonias durante al menos 1 semana antes del registro (filgrastim, sargramostim, eritropoyetina) y al menos 2 semanas para las formulaciones de acción prolongada

Criterio de exclusión:

• Los pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción significativa cardíaca, pulmonar, hepática u otro órgano), probablemente interfieran con los procedimientos o resultados del estudio.
• Pacientes que suspendieron el tratamiento por enfermedad progresiva en PBTC-029 o PBTC-029B
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente contra el cáncer o en investigación
• Pacientes con convulsiones no controladas.
• Uso previo de inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógenos (MEK), como PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF como vemurafenib o dabrafenib (se permite el tratamiento previo con sorafenib)
• Pacientes con otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT prolongado) que cumplen con la clase II o superior de la New York Heart Association (NYHA)
• Uso requerido de un medicamento concomitante que puede prolongar el intervalo QT
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a AZD6244
• Pacientes tratados previamente con un inhibidor de MEK que no sea AZD6244