Selumetinib til behandling af unge patienter med tilbagevendende eller refraktær lavgradig gliom

Inklusionskriterier:

• Billedevalueringer, der er nødvendige for at fastslå berettigelse til studieoptagelse, skal udføres inden for tre (3) uger før registrering
• Alle andre evalueringer, der er nødvendige for at fastslå berettigelse til studieoptagelse, skal foretages inden for to (2) uger før registrering
• Patienter skal påbegynde behandlingen inden for 7 kalenderdage efter registrering
• Laboratorieværdier må ikke være ældre end syv (7) dage før starten af ​​behandlingen; hvis en test, der gentages efter registrering og før behandling, ligger uden for grænserne for berettigelse, skal den kontrolleres igen inden for 48 timer før påbegyndelse af behandlingen; hvis laboratorieværdier stadig ikke opfylder kriterierne for berettigelse, modtager patienten muligvis ikke protokolbehandling
• Alle patienter skal opfylde følgende inklusions- og eksklusionskriterier; DER GIVES INGEN UNDTAGELSER

• Deltageren er villig til at underskrive et screeningssamtykke og levere tilstrækkeligt præ-trial tumormateriale til BRAF-testning (både til BRAF V^600E mutation og BRAF KIAA1549 fusionsvurderinger)

  • Alle patienter, der er kandidater til optagelse i stratum 5 baseret på deres tumorhistologi, skal forhåndsscreenes
  • Screening kan anvendes på potentielle stratum 1 og 2 patienter
• Patienter, hvis tidligere BRAF-test er udført på et andet laboratorium (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] certificeret eller på anden måde) skal sende yderligere tumormateriale til Brigham and Women's Hospital (BWH) til bekræftelse; for at bevare tilgængeligt tumormateriale vil patienter, hvis tumormateriale tidligere har gennemgået BRAF-analyse på Lindeman og Ligon Labs på Brigham and Women's Hospital ved brug af de samme procedurer som beskrevet i denne protokol, dog ikke være forpligtet til at indsende yderligere tumormateriale til analyse; disse patienter skal have både BRAFV600E-mutations- og BRAF KIAA1549-fusionsvurderinger udført, og hvis kun én test tidligere blev udført; yderligere væv vil være påkrævet til den anden test
• Patienten skal være >= 3, men =< 21 år ved registrering

• Patienten skal have en af ​​følgende:

  • For stratum 5: ikke NF-1-associeret lavgradig gliom (LGG) (bortset fra pilocytisk astrocytom eller optisk pathway gliom)
  • For stratum 1 eller 2: ikke NF-1, ikke-optisk vej pilocytisk astrocytom; bemærk: alle patienter med ikke NF-1 associeret optisk pathway gliom med eller uden væv skal tilmeldes stratum 4
• Patienter med sporadisk (ikke NF-1-associeret), histologisk diagnosticeret progressiv, tilbagevendende eller refraktær ikke-optisk pilocytisk astrocytom, som har præ-behandling tumorvæv tilgængeligt til BRAF-analyse
• NF-1 patienter med radiografisk tegn på et progressivt, tilbagevendende eller refraktært lavgradigt gliom, med eller uden tumorvæv før behandling
• Patienter med progressivt, tilbagevendende eller refraktært optisk gliom, med eller uden tumorvæv før behandling
• Patienter med histologisk diagnosticeret progressivt, tilbagevendende eller refraktært ikke-NF-1-associeret LGG (bortset fra pilocytisk astrocytom eller optisk pathway gliom); disse patienter skal have BRAF-aberrationer som dokumenteret af Lindeman og Ligon Labs på Brigham and Women's Hospital ved hjælp af de samme procedurer

• Patienter vil blive tildelt et af 6 strata før indskrivning; alle BRAF-vurderinger, der anvendes til stratificering nedenfor, skal udføres på Lindeman og Ligon Labs på Brigham and Women's Hospital ved at bruge de samme procedurer som beskrevet i denne protokol; vurderinger for både BRAF V^600E-mutation og BRAF KIAA1549-fusion er påkrævet for patienter, der vil tilmelde sig strata 1, 2 og 5

  • Stratum 1: patienter med ikke NF-1-associeret progressivt, recidiverende eller refraktært pilocytisk astrocytom med præ-trial tumormateriale tilgængeligt og med en BRAF-aberration, dvs. BRAFV^600E-mutation og/eller BRAF KIAA1549-fusion som bestemt af henholdsvis IHC og FISH; patienter med optisk pathway gliom er udelukket
  • Stratum 2: patienter med ikke NF-1 associeret progressivt, recidiverende eller refraktært pilocytisk astrocytom med præ-trial tumormateriale tilgængeligt og uden en BRAF-aberration, dvs. BRAF^V600E-mutation og/eller BRAF KIAA1549-fusion som bestemt af henholdsvis IHC og FISH; patienter med optisk pathway gliom er udelukket
  • Stratum 3: patienter med neuro-fibromatose 1 (NF-1) associeret progressivt, recidiverende eller refraktært lavgradigt gliom (World Health Organization [WHO] grad I & II), med eller uden væv
  • Stratum 4*: patienter med ikke-NF1-associeret progressiv, tilbagevendende eller refraktær optisk pathway gliom med eller uden væv tilgængeligt for BRAF-evaluering
  • Stratum 5: patienter med ikke NF-1-associeret progressivt, tilbagevendende eller refraktært lavgradigt gliom andet end pilocytisk astrocytom eller optisk pathway-gliom med en dokumenteret BRAF-aberration identificeret i tumormateriale før undersøgelsen

  • Stratum 6: patienter med ikke-NF-1 associeret progressivt, recidiverende eller refraktært lavgradigt gliom (bortset fra optic pathway gliom [OPG]) med væv tilgængeligt til BRAF-analyser, som ikke kan klassificeres i stratum 1, 2 eller 5 på grund af utilstrækkeligt væv kvalitet, analysefejl osv

    • Præcisering: Stratum 4 blev specifikt designet til patienter med hypothalamus/optisk pathway gliomer; hensigten er, at hvis der er nogen optisk chiasme-invasion, uanset hvor tumoren stammer fra (chiasme vs. hypothalamus vs. anden lokation), skal patienten indskrives på Stratum 4, uanset om tumoren er blevet biopsieret eller ej; selvfølgelig er der nogle tumorer, der inkluderer en del af hypothalamus og helt klart IKKE inkluderer chiasmen overhovedet; i disse situationer, og hvis tumoren er et biopsidokumenteret pilocytisk astrocytom, bør disse patienter indskrives på Stratum 1 eller 2 (afhængigt af BRAF-status)
• Patienter skal have todimensionelt målbar sygdom defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst to planer for at være berettiget til denne undersøgelse
• Patienter skal have modtaget anden behandling end kirurgi og skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling inden studiestart
• Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancer kemoterapi mindst tre uger før studieregistrering eller mindst seks uger, hvis nitrosourea

• Patienten skal have modtaget deres sidste dosis af det biologiske middel >= 7 dage før undersøgelsesregistrering

  • For biologiske midler, der har en forlænget halveringstid, skal der være gået mindst tre halveringstider før registrering
• Monoklonal antistofbehandling: Der skal være gået mindst tre halveringstider før registrering

• Stråling: patienter skal have:

  • Havde deres sidste fraktion af lokal bestråling til primær tumor >= 12 måneder før registrering; efterforskere bliver mindet om at gennemgå potentielt kvalificerede sager for at undgå forveksling med pseudo-progression
  • Havde deres sidste fraktion af kraniospinal bestråling (> 24 Gy) > 3 måneder før registrering
• Kortikosteroider: patienter, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før registrering
• Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 1 uge før registrering (filgrastim, sargramostim, erythropoietin) og mindst 2 uger for langtidsvirkende formuleringer
• Patienter skal have et kropsoverfladeareal (BSA) >= 0,55 m^2
• Patienter med neurologiske defekter bør have underskud, der er stabile i minimum 1 uge før registrering
• Patienter skal kunne sluge kapsler
• Karnofsky præstationsskala (KPS for > 16 år [år]) eller Lansky præstationsscore (LPS for =< 16 år) >= 60 vurderet inden for to uger før registrering
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/uL (ikke understøttet) (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart)
• Blodplader >= 100.000/L (ikke understøttet) (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart)
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (kan understøttes) (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse for alder (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage i starten af ​​behandlingen)
• Total bilirubin < 1,5 gange øvre normalgrænse for alder (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart)
• Albumin >= 3 g/dL (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart)
• Serumnatrium og kalium inden for de institutionelle grænser for normale (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart)
• Serumkalcium og magnesium over den institutionelle nedre normalgrænse (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart)

• Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 70 ml/min/1,73m^2 eller et serumkreatinin baseret på alder som følger (inden for 14 dage efter registrering og inden for 7 dage efter behandlingsstart):

  • =< 5 år: 0,8 mg/dL
  • > 5 år men =< 10 år: 1 mg/dL
  • > 10 år men =< 15 år: 1,2 mg/dL
  • > 15 år: 1,5 mg/dL
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) >= 55 %
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 450 msek

• Forhøjet blodtryk:

  • Patienter, 3-17 år skal have et blodtryk, der er =< 95. percentil for alder, højde og køn på registreringstidspunktet

    • Tabellerne for det normale blodtryk efter højde, alder og køn kan tilgås i sektionen Generiske formularer på Pædiatric Brain Tumor Consortium (PBTC) medlemmers hjemmeside
  • Patienter, der er >= 18 år, skal have et blodtryk, der er < 140/90 mm Hg på registreringstidspunktet
  • Bemærk: hvis en blodtryksmåling før registrering er over 95. percentilen for alder, højde og køn, skal den kontrolleres igen og dokumenteres at være =< 95. percentilen for alder, højde og køn før patientregistrering
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder må ikke være gravide eller ammende; kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest
• Virkningerne af AZD6244 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og i fire uger efter at dosering med AZD6244 ophører ; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest før indrejse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; Bemærk venligst, at AZD6244-producenten anbefaler, at passende prævention til mandlige patienter bør anvendes i 16 uger efter sidste dosis på grund af sædens livscyklus
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument i henhold til institutionelle retningslinjer
• BERETNINGSKRITERIER FOR TILMELDING PÅ GENBEHANDLINGSUNDERSØGELSEN
• Patienter skal have recidiv eller progression af deres lavgradige gliom efter at have afsluttet behandling med AZD6244 på PBTC-029 eller PBTC-029B, med eller uden at have modtaget yderligere antitumorbehandling efter seponering af AZD6244; progressionen skal være utvetydig og tilstrækkelig til at berettige genbehandling efter investigatorens mening; progression vil blive defineret som enten progressiv sygdom (PD), der opfylder undersøgelsens definitioner af progressiv sygdom ved MR eller synsforringelse, der menes at være relateret til tumor hos patienter med optisk pathway tumorer
• Patienter skal have modtaget behandling på PBTC-029 eller PBTC-029B i minimum 12 kure med mindst stabil sygdom, eller haft et vedvarende respons (delvis respons [PR]/fuldstændig respons [CR]), men forblev i behandling < 12 forløb
• Patienter skal have todimensionelt målbar sygdom defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst to planer

• Patienter skal være fuldt ud restitueret efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling inden studiestart

  • Myelosuppressiv kemoterapi: Patienter skal have modtaget deres sidste dosis af kendt myelosuppressiv anticancer-kemoterapi mindst tre uger før registrering på genbehandlingsstudiet eller mindst seks uger, hvis et nitrosourea
  • Biologisk agens: Patienten skal have modtaget deres sidste dosis af det biologiske middel >= 7 dage før undersøgelsesregistrering; for biologiske midler og behandling med monoklonale antistoffer skal der være gået mindst tre halveringstider før registrering
  • Andre forsøgsmidler (passer ikke ind i en af ​​de ovennævnte kategorier): patienter skal have fået deres sidste dosis af ethvert andet forsøgsmiddel mere end 28 dage før indskrivning

  • Stråling: Patienter skal have:

    • Havde deres sidste fraktion af lokal bestråling til den primære tumor >= 12 måneder før registrering; efterforskere bliver mindet om at gennemgå potentielt støtteberettigede sager for at undgå forveksling med pseudo-progression;
    • Havde deres sidste fraktion af kraniospinal bestråling (> 24Gy) > 3 måneder før registrering
  • Kortikosteroider: Patienter, der får dexamethason, skal have en stabil eller faldende dosis i mindst 1 uge før registrering
  • Vækstfaktorer: Patienter skal være væk fra alle kolonidannende vækstfaktorer i mindst 1 uge før registrering (filgrastim, sargramostim, erythropoietin) og mindst 2 uger for langtidsvirkende formuleringer

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med enhver klinisk signifikant, ikke-relateret systemisk sygdom (alvorlige infektioner eller signifikant hjerte-, lunge-, lever- eller andre organdysfunktioner), forstyrrer sandsynligvis undersøgelsesprocedurerne eller -resultaterne
• Patienter afbrudt i behandling for progressiv sygdom på PBTC-029 eller PBTC-029B
• Patienter, der modtager andre anticancer- eller undersøgelsesmidler
• Patienter med ukontrollerede anfald
• Tidligere anvendelse af mitogenaktiveret proteinkinase (MEK)-hæmmer, såsom PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Tidligere behandling med en BRAF-hæmmer såsom vemurafenib eller dabrafenib (tidligere behandling med sorafenib er tilladt)
• Patienter med andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokalæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom), der opfylder New York Heart Association (NYHA) klasse II eller derover
• Påkrævet brug af samtidig medicin, der kan forlænge QT-intervallet
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som AZD6244
• Patienter tidligere behandlet med en anden MEK-hæmmer end AZD6244