Selumetynib w leczeniu młodych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie glejakiem o niskim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

• Oceny obrazowania niezbędne do ustalenia uprawnień do udziału w badaniu należy przeprowadzić w ciągu trzech (3) tygodni przed rejestracją
• Wszystkie inne oceny niezbędne do ustalenia uprawnień do udziału w badaniu należy przeprowadzić w ciągu dwóch (2) tygodni przed rejestracją
• Pacjenci muszą rozpocząć terapię w ciągu 7 dni kalendarzowych od rejestracji
• Wartości laboratoryjne nie mogą być starsze niż siedem (7) dni przed rozpoczęciem terapii; jeśli badanie powtórzone po rejestracji i przed rozpoczęciem terapii nie mieści się w granicach kwalifikujących, należy je powtórzyć w ciągu 48 godzin przed rozpoczęciem terapii; jeśli wartości laboratoryjne nadal nie spełniają kryteriów kwalifikacji, pacjent może nie otrzymać terapii zgodnej z protokołem
• Wszyscy pacjenci muszą spełniać następujące kryteria włączenia i wyłączenia; ŻADNE WYJĄTKI NIE BĘDĄ PODANE

• Uczestnik jest chętny do podpisania zgody na badanie przesiewowe i dostarczenia odpowiedniego materiału guza przed badaniem do badania BRAF (zarówno do oceny mutacji BRAF V^600E, jak i oceny fuzji BRAF KIAA1549)

  • Wszyscy pacjenci, którzy są kandydatami do włączenia do warstwy 5 na podstawie histologii nowotworu, muszą zostać poddani wstępnemu badaniu przesiewowemu
  • Badania przesiewowe można zastosować do potencjalnych pacjentów z warstwy 1 i 2
• Pacjenci, u których wcześniej badanie BRAF zostało wykonane w innym laboratorium (Clinical Laboratory Improvement Poprawki [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] lub w inny sposób) muszą przesłać dodatkowy materiał guza do Brigham and Women's Hospital (BWH) w celu potwierdzenia; jednakże, aby zachować dostępny materiał guza, pacjenci, których materiał guza został wcześniej poddany analizie BRAF w laboratoriach Lindeman i Ligon w Brigham and Women's Hospital przy użyciu tych samych procedur, które opisano w niniejszym protokole, nie będą musieli przesyłać dodatkowego materiału guza do analizy; u tych pacjentów należy wykonać zarówno ocenę mutacji BRAFV600E, jak i ocenę fuzji BRAF KIAA1549 oraz jeśli wcześniej przeprowadzono tylko jedno badanie; do drugiego testu wymagana będzie dodatkowa tkanka
• Pacjent musi mieć >= 3 lata, ale =< 21 lat w chwili rejestracji

• Pacjent musi mieć jedno z poniższych:

  • Dla warstwy 5: glejak niskiego stopnia (LGG) niezwiązany z NF-1 (inny niż gwiaździak pilocytarny lub glejak szlaku wzrokowego)
  • Dla warstwy 1 lub 2: inny niż NF-1, gwiaździak pilocytarny niezwiązany ze szlakiem wzrokowym; uwaga: wszyscy pacjenci z glejakiem drogi nerwu wzrokowego niezwiązanym z NF-1 z tkanką lub bez muszą zostać włączeni do warstwy 4
• Pacjenci ze sporadycznym (niezwiązanym z NF-1), rozpoznanym histologicznie postępującym, nawrotowym lub opornym na leczenie gwiaździakiem pilocytarnym niezwiązanym ze szlakiem wzrokowym, u których przed leczeniem dostępna jest tkanka guza do analizy BRAF
• Pacjenci z NF-1 z radiograficznymi dowodami progresywnego, nawracającego lub opornego na leczenie glejaka o niskim stopniu złośliwości, z tkanką nowotworową przed leczeniem lub bez niej
• Pacjenci z postępującym, nawracającym lub opornym na leczenie glejakiem nerwu wzrokowego, z tkanką nowotworową przed leczeniem lub bez niej
• Pacjenci z rozpoznanym histologicznie postępującym, nawracającym lub opornym na leczenie LGG niezwiązanym z NF-1 (innym niż gwiaździak pilocytarny lub glejak szlaku wzrokowego); ci pacjenci muszą mieć aberracje BRAF, co zostało udokumentowane przez Lindeman i Ligon Labs w Brigham and Women's Hospital przy użyciu tych samych procedur

• Pacjenci zostaną przydzieleni do jednej z 6 warstw przed włączeniem; wszystkie oceny BRAF użyte do stratyfikacji poniżej muszą być wykonane w laboratoriach Lindeman i Ligon w Brigham and Women's Hospital przy użyciu tych samych procedur, które opisano w niniejszym protokole; oceny zarówno mutacji BRAF V^600E, jak i fuzji BRAF KIAA1549 są wymagane w przypadku pacjentów, którzy zostaną włączeni do warstw 1, 2 i 5

  • Grupa 1: pacjenci z postępującym, nawracającym lub opornym na leczenie gwiaździakiem pilocytarnym niezwiązanym z NF-1, z dostępnym przed badaniem materiałem guza i z aberracją BRAF, tj. mutacja BRAFV^600E i/lub fuzja BRAF KIAA1549, jak określono odpowiednio za pomocą IHC i FISH; pacjenci z glejakiem drogi nerwu wzrokowego są wykluczeni
  • Grupa 2: pacjenci z postępującym, nawrotowym lub opornym na leczenie gwiaździakiem pilocytarnym niezwiązanym z NF-1, z dostępnym przed badaniem materiałem guza i bez aberracji BRAF, tj. mutacja BRAF^V600E i/lub fuzja BRAF KIAA1549, jak określono odpowiednio za pomocą IHC i FISH; pacjenci z glejakiem drogi nerwu wzrokowego są wykluczeni
  • Grupa 3: pacjenci z postępującym, nawrotowym lub opornym glejakiem niskiego stopnia (stopień I i II według Światowej Organizacji Zdrowia [WHO]) związanym z nerwiakowłókniakowatością 1 (NF-1), z tkanką lub bez
  • Grupa 4*: pacjenci z postępującym, nawracającym lub opornym na leczenie glejakiem drogi nerwu niezwiązanym z NF1, z tkanką dostępną do oceny BRAF lub bez niej
  • Grupa 5: pacjenci z postępującym, nawrotowym lub opornym na leczenie glejakiem niezwiązanym z NF-1, innym niż gwiaździak pilocytarny lub glejak szlaku wzrokowego, z udokumentowaną aberracją BRAF zidentyfikowaną w materiale guza przed badaniem

  • Grupa 6: pacjenci z postępującym, nawracającym lub opornym na leczenie glejakiem o niskim stopniu złośliwości niezwiązanym z NF-1 (innym niż glejak szlaku wzrokowego [OPG]) z tkanką dostępną do analizy BRAF, których nie można zaklasyfikować do warstwy 1, 2 lub 5 z powodu niewystarczającej tkanki jakość, niepowodzenie testu itp

    • Wyjaśnienie: Stratum 4 został specjalnie zaprojektowany dla pacjentów z glejakami podwzgórza/szlak wzrokowy; intencją jest, aby w przypadku naciekania skrzyżowania nerwu wzrokowego, niezależnie od tego, skąd pochodzi guz (skrzyżowanie vs. podwzgórze vs. inna lokalizacja), pacjent powinien zostać włączony do Stratum 4, niezależnie od tego, czy guz został poddany biopsji, czy nie; oczywiście są pewne guzy, które obejmują część podwzgórza i wyraźnie NIE obejmują skrzyżowania w ogóle; w takich sytuacjach i jeśli guz jest gwiaździakiem pilocytarnym potwierdzonym w biopsji, tych pacjentów należy włączyć do warstwy 1 lub 2 (w zależności od statusu BRAF)
• Pacjenci muszą mieć dwuwymiarowo mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej dwóch płaszczyznach, aby kwalifikować się do tego badania
• Przed włączeniem do badania pacjenci musieli otrzymać wcześniejszą terapię inną niż chirurgiczna i całkowicie wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej lub radioterapii
• Pacjenci musieli otrzymać ostatnią dawkę znanej chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją do badania lub co najmniej sześć tygodni, jeśli nitrozomocznik

• Pacjent musiał otrzymać ostatnią dawkę czynnika biologicznego >= 7 dni przed rejestracją do badania

  • W przypadku środków biologicznych o przedłużonym okresie półtrwania przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania
• Leczenie przeciwciałem monoklonalnym: przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania

• Promieniowanie: pacjenci muszą mieć:

  • mieli ostatnią frakcję miejscowego napromieniania guza pierwotnego >= 12 miesięcy przed rejestracją; przypomina się badaczom, aby przejrzeli potencjalnie kwalifikujące się przypadki, aby uniknąć pomylenia ich z pseudoprogresją
  • Przeszli ostatnią frakcję napromieniania czaszkowo-rdzeniowego (> 24 Gy) > 3 miesiące przed rejestracją
• Kortykosteroidy: pacjenci otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją
• Pacjentom należy odstawić wszystkie czynniki wzrostu tworzące kolonie przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją (filgrastym, sargramostim, erytropoetyna) i co najmniej 2 tygodnie w przypadku preparatów o przedłużonym działaniu
• Pacjenci muszą mieć pole powierzchni ciała (BSA) >= 0,55 m^2
• Pacjenci z deficytami neurologicznymi powinni mieć stabilne deficyty przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją
• Pacjenci muszą być w stanie połykać kapsułki
• Skala wydajności Karnofsky'ego (KPS dla > 16 lat [lat]) lub wynik Lansky'ego (LPS dla =< 16 lat) >= 60 oceniany w ciągu dwóch tygodni przed rejestracją
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1000/ul (bez wsparcia) (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Płytki krwi >= 100 000/l (bez podparcia) (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (może być wspierana) (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa [SGOT] w surowicy)/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy dla danego wieku (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Bilirubina całkowita < 1,5-krotność górnej granicy normy dla wieku (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Albumina >= 3 g/dL (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie sodu i potasu w surowicy w granicach normy (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)
• Stężenie wapnia i magnezu w surowicy powyżej dolnej granicy normy obowiązującej w placówce (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia)

• Klirens kreatyniny lub współczynnik filtracji kłębuszkowej radioizotopowej (GFR) >= 70 ml/min/1,73m^2 lub stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku w następujący sposób (w ciągu 14 dni od rejestracji i w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia):

  • =< 5 lat: 0,8 mg/dl
  • > 5 lat, ale =< 10 lat: 1 mg/dL
  • > 10 lat, ale =< 15 lat: 1,2 mg/dl
  • > 15 lat: 1,5 mg/dl
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >= 55%
• Skorygowany odstęp QT (QTc) =< 450 ms

• Nadciśnienie:

  • Pacjenci w wieku 3-17 lat muszą mieć ciśnienie krwi =< 95 percentyla dla wieku, wzrostu i płci w momencie rejestracji

    • Normalne tabele ciśnienia krwi według wzrostu, wieku i płci są dostępne w sekcji Formularze ogólne na stronie internetowej członków Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)
  • Pacjenci w wieku >= 18 lat muszą mieć ciśnienie krwi < 140/90 mm Hg w momencie rejestracji
  • Uwaga: jeśli odczyt ciśnienia krwi (BP) przed rejestracją jest powyżej 95. percentyla dla wieku, wzrostu i płci, należy go ponownie sprawdzić i udokumentować, że przed rejestracją pacjenta wynosi on =< 95. percentyla dla wieku, wzrostu i płci
• Pacjentki w wieku rozrodczym nie mogą być w ciąży ani karmić piersią; pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu
• Wpływ AZD6244 na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania oraz przez cztery tygodnie po zaprzestaniu podawania AZD6244 ; kobiety w wieku rozrodczym przed wjazdem muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; należy pamiętać, że producent AZD6244 zaleca stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 16 tygodni po ostatniej dawce ze względu na cykl życia plemników
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji
• KRYTERIA KWALIFIKUJĄCE DO WPISU NA BADANIE PONOWNEGO LECZENIA
• Pacjenci muszą mieć nawrót lub progresję glejaka o niskim stopniu złośliwości po przerwaniu leczenia AZD6244 na PBTC-029 lub PBTC-029B, z dodatkową terapią przeciwnowotworową lub bez niej po odstawieniu AZD6244; progresja musi być jednoznaczna i wystarczająca, aby w opinii badacza uzasadniać ponowne leczenie; progresja zostanie zdefiniowana jako postępująca choroba (PD), która spełnia definicje postępującej choroby w badaniu MRI lub pogorszenie widzenia, które uważa się za związane z guzem u pacjentów z guzami szlaku wzrokowego
• Pacjenci musieli być leczeni PBTC-029 lub PBTC-029B przez co najmniej 12 kursów z co najmniej stabilną chorobą lub wykazywać trwałą odpowiedź (odpowiedź częściowa [PR]/odpowiedź całkowita [CR]), ale pozostawali na leczeniu < 12 kursów
• Pacjenci muszą mieć dwuwymiarowo mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej dwóch płaszczyznach

• Przed włączeniem do badania pacjenci muszą w pełni wyleczyć się z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej lub radioterapii

  • Chemioterapia mielosupresyjna: Pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę znanej chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej trzy tygodnie przed rejestracją do badania ponownego leczenia lub co najmniej sześć tygodni, jeśli nitrozomocznik
  • Czynnik biologiczny: Pacjent musiał otrzymać ostatnią dawkę czynnika biologicznego >= 7 dni przed rejestracją do badania; w przypadku leków biologicznych i leczenia przeciwciałami monoklonalnymi, przed rejestracją muszą upłynąć co najmniej trzy okresy półtrwania
  • Inne badane środki (niepasujące do żadnej z wyżej określonych kategorii): pacjenci muszą otrzymać ostatnią dawkę jakiegokolwiek innego badanego środka wcześniej niż 28 dni przed włączeniem

  • Promieniowanie: Pacjenci muszą mieć:

    • mieli ostatnią frakcję miejscowego naświetlania guza pierwotnego >= 12 miesięcy przed rejestracją; przypomina się badaczom, aby przeanalizowali potencjalnie kwalifikujące się przypadki, aby uniknąć pomyłki z pseudo-progresją;
    • Przeszli ostatnią frakcję napromieniania czaszkowo-rdzeniowego (> 24 Gy) > 3 miesiące przed rejestracją
  • Kortykosteroidy: Pacjenci otrzymujący deksametazon muszą przyjmować stabilną lub zmniejszaną dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją
  • Czynniki wzrostu: pacjenci muszą być odstawieni od wszystkich czynników wzrostu tworzących kolonie przez co najmniej 1 tydzień przed rejestracją (filgrastym, sargramostim, erytropoetyna) i co najmniej 2 tygodnie w przypadku preparatów o przedłużonym działaniu

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z jakąkolwiek klinicznie istotną niepowiązaną chorobą ogólnoustrojową (poważne infekcje lub istotna dysfunkcja serca, płuc, wątroby lub innych narządów), prawdopodobnie zakłócają procedury badania lub wyniki
• Pacjenci wycofani z leczenia z powodu postępującej choroby na PBTC-029 lub PBTC-029B
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki przeciwnowotworowe lub badane leki
• Pacjenci z niekontrolowanymi drgawkami
• Poprzednie zastosowanie inhibitora kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MEK), takie jak PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF, takim jak wemurafenib lub dabrafenib (dozwolone jest wcześniejsze leczenie sorafenibem)
• Pacjenci z innymi czynnikami zwiększającymi ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeniami arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym), którzy spełniają wymagania klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA)
• Wymagane jednoczesne stosowanie leku, który może wydłużyć odstęp QT
• Historia reakcji alergicznych przypisywana związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do AZD6244
• Pacjenci leczeni wcześniej inhibitorem MEK innym niż AZD6244