재발성 또는 불응성 저등급 신경아교종을 앓고 있는 젊은 환자를 치료하는 셀루메티닙

포함 기준:

• 연구 참가 자격을 확립하는 데 필요한 이미징 평가는 등록 전 삼(3) 주 이내에 수행되어야 합니다.
• 연구 등록 자격을 확립하는 데 필요한 기타 모든 평가는 등록 전 2주 이내에 완료해야 합니다.
• 환자는 등록 후 7일 이내에 치료를 시작해야 합니다.
• 실험실 값은 치료 시작 전 7일보다 오래되어서는 안 됩니다. 등록 후 및 치료 전에 반복되는 테스트가 적격 범위를 벗어나는 경우 치료 시작 전 48시간 이내에 다시 확인해야 합니다. 실험실 값이 여전히 적격 기준을 충족하지 못하는 경우 환자는 프로토콜 요법을 받지 못할 수 있습니다.
• 모든 환자는 다음 포함 및 제외 기준을 충족해야 합니다. 예외는 없습니다

• 참가자는 스크리닝 동의서에 서명하고 BRAF 테스트(BRAF V^600E 돌연변이 및 BRAF KIAA1549 융합 평가 모두)를 위한 적절한 사전 시험 종양 물질을 제공할 의향이 있습니다.

  • 종양 조직학을 기반으로 계층 5에 등록할 후보인 모든 환자는 사전 스크리닝을 받아야 합니다.
  • 스크리닝은 잠재적 계층 1 및 2 환자에게 적용될 수 있습니다.
• 다른 실험실(Clinical Laboratory Improvement Amendments[CLIA]/College of American Pathologist[CAP] 인증 또는 기타)에서 이전 BRAF 테스트를 수행한 환자는 확인을 위해 Brigham and Women's Hospital(BWH)에 추가 종양 물질을 보내야 합니다. 그러나 사용 가능한 종양 물질을 보존하기 위해 이전에 이 프로토콜에 설명된 것과 동일한 절차를 사용하여 Brigham and Women's Hospital의 Lindeman 및 Ligon Labs에서 종양 물질이 BRAF 분석을 받은 환자는 분석을 위해 추가 종양 물질을 제출할 필요가 없습니다. 이 환자들은 BRAFV600E 돌연변이와 BRAF KIAA1549 융합 평가를 모두 수행해야 하며 이전에 한 가지 테스트만 수행한 경우; 두 번째 테스트에는 추가 조직이 필요합니다.
• 환자는 등록 시 >= 3이지만 =< 21세여야 합니다.

• 환자는 다음 중 하나를 가지고 있어야 합니다.

  • 계층 5의 경우: 비NF-1 관련 저등급 신경교종(LGG)(유모세포 성상세포종 또는 시신경 신경교종 제외)
  • 계층 1 또는 2의 경우: 비NF-1, 비시신경 경로 털세포 성상세포종; 참고: 조직이 있거나 없는 비NF-1 관련 시신경교종을 가진 모든 환자는 계층 4에 등록해야 합니다.
• BRAF 분석에 사용할 수 있는 전처리 종양 조직이 있는 산발성(NF-1과 관련되지 않음), 조직학적으로 진단된 진행성, 재발성 또는 불응성 비시신경경로 털모세포 성상세포종 환자
• 전처리 종양 조직이 있거나 없는 진행성, 재발성 또는 불응성 저등급 신경아교종의 방사선학적 증거가 있는 NF-1 환자
• 전처리 종양 조직이 있거나 없는 진행성, 재발성 또는 불응성 시신경교종 환자
• 조직학적으로 진단된 진행성, 재발성 또는 불응성 비 NF-1 연관 LGG(유모세포 성상세포종 또는 시신경교종 제외) 환자; 이 환자들은 동일한 절차를 사용하여 Brigham and Women's Hospital의 Lindeman and Ligon Labs에서 문서화한 BRAF 수차를 가지고 있어야 합니다.

• 환자는 등록 전에 6개의 계층 중 하나에 할당됩니다. 아래 계층화에 사용되는 모든 BRAF 평가는 이 프로토콜에 설명된 것과 동일한 절차를 사용하여 Brigham and Women's Hospital의 Lindeman 및 Ligon Labs에서 수행되어야 합니다. BRAF V^600E 돌연변이 및 BRAF KIAA1549 융합에 대한 평가는 계층 1, 2 및 5에 등록할 환자에게 필요합니다.

  • 계층 1: 시험 전 종양 물질이 있고 BRAF 수차가 있는 비NF-1 관련 진행성, 재발성 또는 불응성 털구성 성상세포종 환자. 각각 IHC 및 FISH에 의해 결정된 BRAFV^600E 돌연변이 및/또는 BRAF KIAA1549 융합; 시신경교종 환자는 제외
  • 계층 2: 시험 전 종양 물질이 이용 가능하고 BRAF 수차가 없는 비NF-1 관련 진행성, 재발성 또는 불응성 털구성 성상세포종 환자, 즉 각각 IHC 및 FISH에 의해 결정된 BRAF^V600E 돌연변이 및/또는 BRAF KIAA1549 융합; 시신경교종 환자는 제외
  • 계층 3: 조직이 있거나 없는 신경섬유종증 1(NF-1) 관련 진행성, 재발성 또는 불응성 저등급 신경아교종(세계보건기구[WHO] 등급 I 및 II) 환자
  • 계층 4*: BRAF 평가에 이용 가능한 조직이 있거나 없는 비NF1 관련 진행성, 재발성 또는 불응성 시신경교종 환자
  • 계층 5: 시험 전 종양 물질에서 확인된 문서화된 BRAF 수차가 있는 털모양 성상세포종 또는 시신경 신경교종 이외의 비NF-1 관련 진행성, 재발성 또는 불응성 저등급 신경아교종 환자

  • 계층 6: 부적합한 조직으로 인해 계층 1, 2 또는 5로 분류될 수 없는 BRAF 분석에 사용할 수 있는 조직이 있는 비NF-1 관련 진행성, 재발성 또는 불응성 저등급 신경아교종(광경로 신경교종[OPG] 제외) 환자 품질, 분석 실패 등

    • 설명: Stratum 4는 시상하부/시신경교종 환자를 위해 특별히 설계되었습니다. 의도는 종양이 발생한 위치(시상하부 대 시상하부 대 기타 위치)에 관계없이 시신경 교차 침범이 있는 경우 종양 생검 여부와 관계없이 환자를 Stratum 4에 등록해야 한다는 것입니다. 분명히 시상 하부의 일부를 포함하고 분명히 교차를 전혀 포함하지 않는 일부 종양이 있습니다. 이러한 상황에서 종양이 생검으로 입증된 털구성 성상세포종인 경우 이러한 환자는 Stratum 1 또는 2(BRAF 상태에 따라 다름)에 등록해야 합니다.
• 환자는 이 연구에 적격하기 위해 적어도 두 평면에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 이차원적으로 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.
• 환자는 이전에 수술 이외의 치료를 받았어야 하며 연구 등록 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.
• 환자는 연구 등록 최소 3주 전 또는 니트로소우레아인 경우 최소 6주 전에 알려진 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

• 환자는 연구 등록 7일 이전에 생물학 제제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.

  • 반감기가 연장된 생물학적 제제의 경우 등록 전에 최소 3회의 반감기가 경과해야 합니다.
• 단클론 항체 치료: 등록 전 최소 3회 반감기가 경과해야 함

• 방사선: 환자는 다음을 가져야 합니다.

  • 등록 전 12개월 이상 원발성 종양에 대한 국소 방사선 조사의 마지막 부분을 가졌음; 사이비 진행과의 혼동을 피하기 위해 조사관은 잠재적으로 적격 사례를 검토해야 함을 상기시킵니다.
  • 등록 전 > 3개월 동안 두개골 척추 방사선 조사(> 24 Gy)의 마지막 부분을 가졌습니다.
• 코르티코스테로이드: 덱사메타손을 투여받는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
• 환자는 등록 전 최소 1주 동안(필그라스팀, 사그라모스팀, 에리스로포이에틴), 지속형 제제의 경우 최소 2주 동안 모든 콜로니 형성 성장 인자(들)를 중단해야 합니다.
• 환자의 체표면적(BSA) >= 0.55m^2
• 신경학적 결함이 있는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적인 결함이 있어야 합니다.
• 환자는 캡슐을 삼킬 수 있어야 합니다.
• 등록 전 2주 이내에 평가된 Karnofsky 수행 척도(16세 이상 KPS) 또는 Lansky 수행 점수(=< 16세 LPS) >= 60
• 절대 호중구 수 >= 1,000/uL(미지원)(등록 후 14일 이내 및 치료 시작 후 7일 이내)
• 혈소판 >= 100,000/L(미지원)(등록 후 14일 이내, 치료 시작 후 7일 이내)
• 헤모글로빈 >= 8 g/dL (지원 가능) (등록 후 14일 이내, 치료 시작 후 7일 이내)
• Aspartate aminotransferase(AST)(serum glutamic oxaloacetic transaminase[SGOT])/alanine aminotransferase(ALT)(serum glutamate pyruvate transaminase[SGPT]) = < 2.5 X 연령에 대한 제도적 정상 상한(등록 후 14일 이내 및 7일 이내) 치료 시작 시점)
• 총 빌리루빈 < 연령별 정상 상한치의 1.5배(등록 후 14일 이내, 치료 시작 후 7일 이내)
• 알부민 >= 3g/dL(등록 후 14일 이내, 치료 시작 후 7일 이내)
• 혈중 나트륨 및 칼륨이 제도적 정상치 이내(등록 후 14일 이내, 치료 시작 후 7일 이내)
• 혈중 칼슘 및 마그네슘 기관의 정상 하한치 이상(등록 후 14일 이내, 치료 시작 후 7일 이내)

• 크레아티닌 청소율 또는 방사성 동위원소 사구체 여과율(GFR) >= 70 ml/min/1.73m^2 또는 다음과 같은 연령에 따른 혈청 크레아티닌(등록 후 14일 이내 및 치료 시작 후 7일 이내):

  • =< 5년: 0.8 mg/dL
  • > 5년 그러나 =< 10년: 1 mg/dL
  • > 10년 그러나 =< 15년: 1.2 mg/dL
  • > 15세: 1.5mg/dL
• 좌심실 박출률(LVEF) >= 55%
• 수정된 QT(QTc) 간격 =< 450msec

• 고혈압:

  • 3-17세의 환자는 등록 당시 연령, 신장 및 성별에 대해 =< 95번째 백분위수인 혈압을 가져야 합니다.

    • 신장, 연령 및 성별 표에 따른 정상 혈압은 PBTC(소아 뇌종양 컨소시엄) 회원 웹페이지의 일반 양식 섹션에서 액세스할 수 있습니다.
  • 18세 이상인 환자는 등록 당시 혈압이 140/90mmHg 미만이어야 합니다.
  • 참고: 등록 전 혈압(BP) 판독값이 연령, 키 및 성별에 대해 95번째 백분위수를 초과하는 경우 다시 확인하고 환자 등록 전에 연령, 키 및 성별에 대해 =< 95번째 백분위수인지 문서화해야 합니다.
• 가임 여성 환자는 임신 중이거나 수유 중이 아니어야 합니다. 가임기 여성 환자는 혈청 또는 소변 임신 테스트 결과 음성이어야 함
• 발달중인 인간 태아에 대한 AZD6244의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로 가임 여성과 남성은 연구 시작 전과 연구 참여 기간 동안, 그리고 AZD6244 투여 중단 후 4주 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. ; 가임 여성은 입장 전에 임신 테스트에서 음성 판정을 받아야 합니다. 여성이 자신 또는 파트너가 본 연구에 참여하는 동안 임신을 하게 되거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다. AZD6244 제조업체는 남성 환자에게 정자의 수명 주기로 인해 마지막 투여 후 16주 동안 적절한 피임법을 사용해야 한다고 권장합니다.
• 기관 지침에 따라 서면 사전 동의 문서를 이해할 수 있는 능력 및 서명할 의지
• 재치료 연구 등록을 위한 자격 기준
• 환자는 PBTC-029 또는 PBTC-029B에 대한 AZD6244 치료를 중단한 후 저등급 신경교종의 재발 또는 진행이 있어야 하며, AZD6244 중단 후 추가 항종양 요법을 받았거나 받지 않았어야 합니다. 진행은 명확해야 하고 연구자의 의견으로 재치료를 정당화하기에 충분해야 합니다. 진행은 MRI에 의한 진행성 질환의 연구 정의를 충족하는 진행성 질환(PD) 또는 시신경 경로 종양이 있는 환자의 종양과 관련이 있다고 생각되는 시력 저하로 정의됩니다.
• 환자는 최소 12개 코스 동안 PBTC-029 또는 PBTC-029B로 최소한 안정적인 질병으로 치료를 받았거나 지속적인 반응(부분 반응[PR]/완전 반응[CR])을 가졌으나 치료 < 12 코스를 유지해야 합니다.
• 환자는 적어도 2개의 평면에서 정확하게 측정될 수 있는 적어도 하나의 병변으로 정의되는 2차원적으로 측정 가능한 질병을 가지고 있어야 합니다.

• 환자는 연구 시작 전에 이전의 모든 화학 요법, 면역 요법, 생물학적 요법 또는 방사선 요법의 급성 독성 효과에서 완전히 회복되어야 합니다.

  • 골수억제 화학요법: 환자는 재치료 연구에 등록하기 최소 3주 전 또는 니트로소우레아인 경우 최소 6주 전에 알려진 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.
  • 생물학적 제제: 환자는 연구 등록 7일 이전에 생물학적 제제의 마지막 용량을 받아야 합니다. 생물학적 제제 및 단클론 항체 치료의 경우 등록 전에 최소 3회 반감기가 경과해야 합니다.
  • 기타 시험용 제제(위에 지정된 범주 중 하나에 적합하지 않음): 환자는 등록 전 28일 이후에 다른 시험용 제제를 마지막으로 투여받았어야 합니다.

  • 방사선: 환자는 다음을 갖추어야 합니다.

    • 등록 전 12개월 이상 원발성 종양에 대한 국소 방사선 조사의 마지막 부분을 가졌음; 조사관은 사이비 진행과의 혼동을 피하기 위해 잠재적으로 적격 사례를 검토해야 함을 상기시킵니다.
    • 두개척수 방사선 조사의 마지막 부분(> 24Gy) > 등록 3개월 전
  • 코르티코스테로이드: 덱사메타손을 투여받는 환자는 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.
  • 성장 인자: 환자는 등록 전 최소 1주 동안 모든 콜로니 형성 성장 인자(들)(필그라스팀, 사르그라모스팀, 에리트로포이에틴) 및 지속형 제형의 경우 최소 2주 동안 떨어져 있어야 합니다.

제외 기준:

• 임상적으로 유의미한 관련 없는 전신 질환(심각한 감염 또는 심각한 심장, 폐, 간 또는 기타 장기 기능 장애)이 있는 환자는 연구 절차 또는 결과를 방해할 가능성이 있습니다.
• PBTC-029 또는 PBTC-029B에서 진행성 질환 치료를 중단한 환자
• 다른 항암제 또는 연구용 제제를 투여받는 환자
• 조절되지 않는 발작 환자
• PD-0325901과 같은 이전의 미토겐 활성화 단백질 키나아제(MEK) 억제제 사용; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• vemurafenib 또는 dabrafenib과 같은 BRAF 억제제를 사용한 이전 치료(sorafenib를 사용한 이전 치료는 허용됨)
• 뉴욕 심장 협회(NYHA) 클래스 II 이상을 충족하는 QT 연장 또는 부정맥 사건의 위험을 증가시키는 다른 요인(예: 심부전, 저칼륨혈증, 긴 QT 간격 증후군의 가족력)이 있는 환자
• QT 간격을 연장할 수 있는 병용 약물의 필수 사용
• AZD6244와 유사한 화학적 또는 생물학적 구성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력
• 이전에 AZD6244 이외의 MEK 억제제로 치료받은 환자