Selumetinib bij de behandeling van jonge patiënten met recidiverend of refractair laaggradig glioom

Inclusiecriteria:

• Beeldvormingsevaluaties die nodig zijn om vast te stellen of u in aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek, moeten binnen drie (3) weken voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd
• Alle andere evaluaties die nodig zijn om vast te stellen of u in aanmerking komt voor deelname aan de studie, moeten binnen twee (2) weken voorafgaand aan de registratie worden uitgevoerd
• Patiënten moeten binnen 7 kalenderdagen na aanmelding met de therapie beginnen
• Laboratoriumwaarden mogen niet ouder zijn dan zeven (7) dagen voor aanvang van de therapie; als een test die na aanmelding en voorafgaand aan de therapie wordt herhaald buiten de geschiktheidsgrenzen valt, moet deze binnen 48 uur voor aanvang van de therapie opnieuw worden gecontroleerd; als laboratoriumwaarden nog steeds niet voldoen aan de geschiktheidscriteria, krijgt de patiënt mogelijk geen protocoltherapie
• Alle patiënten moeten voldoen aan de volgende inclusie- en exclusiecriteria; GEEN UITZONDERINGEN WORDEN GEGEVEN

• Deelnemer is bereid om toestemming voor screening te ondertekenen en voldoende pre-trial tumormateriaal te verstrekken voor BRAF-testen (zowel voor BRAF V^600E-mutatie- als BRAF KIAA1549-fusiebeoordelingen)

  • Alle patiënten die op basis van hun tumorhistologie in aanmerking komen voor inschrijving in stratum 5, moeten vooraf worden gescreend
  • Screening kan worden toegepast op potentiële stratum 1- en 2-patiënten
• Patiënten bij wie eerdere BRAF-testen zijn uitgevoerd in een ander laboratorium (Clinical Laboratory Improvement Amendments [CLIA]/College of American Pathologist [CAP] gecertificeerd of anderszins) moeten aanvullend tumormateriaal ter bevestiging naar Brigham and Women's Hospital (BWH) sturen; om beschikbaar tumormateriaal te behouden, hoeven patiënten van wie het tumormateriaal eerder een BRAF-analyse heeft ondergaan in de Lindeman en Ligon Labs in Brigham and Women's Hospital met dezelfde procedures als beschreven in dit protocol, geen aanvullend tumormateriaal voor analyse in te dienen; deze patiënten moeten zowel de BRAFV600E-mutatie als de BRAF KIAA1549-fusiebeoordelingen hebben ondergaan en als er eerder slechts één test is uitgevoerd; voor de tweede test is extra weefsel nodig
• Patiënt moet >= 3 maar =< 21 jaar oud zijn bij registratie

• De patiënt moet een van de volgende hebben:

  • Voor stratum 5: niet-NF-1-geassocieerd laaggradig glioom (LGG) (anders dan pilocytisch astrocytoom of oogzenuwglioom)
  • Voor stratum 1 of 2: niet-NF-1, niet-optische route pilocytisch astrocytoom; opmerking: alle patiënten met niet-NF-1-geassocieerd glioom van de optische baan met of zonder weefsel moeten worden ingeschreven in stratum 4
• Patiënten met sporadisch (niet NF-1-geassocieerd), histologisch gediagnosticeerd progressief, recidiverend of refractair pilocytisch astrocytoom van de niet-optische route die vóór de behandeling tumorweefsel beschikbaar hebben voor BRAF-analyse
• NF-1-patiënten met radiografisch bewijs van een progressief, recidiverend of refractair laaggradig glioom, met of zonder tumorweefsel voorafgaand aan de behandeling
• Patiënten met progressief, recidiverend of refractair glioom van de optische baan, met of zonder tumorweefsel voorafgaand aan de behandeling
• Patiënten met histologisch gediagnosticeerd progressief, recidiverend of refractair niet-NF-1-geassocieerd LGG (anders dan pilocytair astrocytoom of glioom van de oogzenuw); deze patiënten moeten BRAF-afwijkingen hebben, zoals gedocumenteerd door de Lindeman en Ligon Labs in Brigham and Women's Hospital met dezelfde procedures

• Patiënten worden voorafgaand aan inschrijving toegewezen aan een van de 6 strata; alle BRAF-beoordelingen die hieronder voor stratificatie worden gebruikt, moeten worden uitgevoerd in de Lindeman and Ligon Labs in Brigham and Women's Hospital volgens dezelfde procedures als beschreven in dit protocol; beoordelingen voor zowel BRAF V^600E-mutatie als BRAF KIAA1549-fusie zijn vereist voor patiënten die zich inschrijven voor strata 1, 2 en 5

  • Stratum 1: patiënten met niet-NF-1-geassocieerd progressief, recidiverend of refractair pilocytisch astrocytoom met pre-trial tumormateriaal beschikbaar en met een BRAF-afwijking d.w.z. BRAFV^600E-mutatie en/of BRAF KIAA1549-fusie zoals bepaald door respectievelijk IHC en FISH; patiënten met glioom van de optische baan zijn uitgesloten
  • Stratum 2: patiënten met niet-NF-1-geassocieerd progressief, recidiverend of refractair pilocytisch astrocytoom met pre-trial tumormateriaal beschikbaar en zonder een BRAF-afwijking d.w.z. BRAF^V600E-mutatie en/of BRAF KIAA1549-fusie zoals bepaald door respectievelijk IHC en FISH; patiënten met glioom van de optische baan zijn uitgesloten
  • Stratum 3: patiënten met neurofibromatose 1 (NF-1)-geassocieerd progressief, recidiverend of refractair laaggradig glioom (Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] graad I & II), met of zonder weefsel
  • Stratum 4*: patiënten met niet-NF1-geassocieerd progressief, recidiverend of refractair glioom van de optische baan met of zonder weefsel beschikbaar voor BRAF-evaluatie
  • Stratum 5: patiënten met niet-NF-1-geassocieerd progressief, recidiverend of refractair laaggradig glioom anders dan pilocytisch astrocytoom of oogzenuwglioom met een gedocumenteerde BRAF-afwijking geïdentificeerd in pre-trial tumormateriaal

  • Stratum 6: patiënten met niet-NF-1-geassocieerd progressief, recidiverend of refractair laaggradig glioom (anders dan optische baanglioom [OPG]) met weefsel beschikbaar voor BRAF-analyses die niet kunnen worden geclassificeerd in stratum 1, 2 of 5 vanwege onvoldoende weefsel kwaliteit, testfalen, enz

    • Verduidelijking: Stratum 4 is speciaal ontworpen voor patiënten met gliomen in de hypothalamus/opticus; de bedoeling is dat als er sprake is van een optische chiasma-invasie, ongeacht waar de tumor vandaan komt (chiasma versus hypothalamus versus andere locatie), de patiënt moet worden ingeschreven op Stratum 4, ongeacht of er een biopsie van de tumor is genomen of niet; het is duidelijk dat er enkele tumoren zijn die een deel van de hypothalamus omvatten en duidelijk helemaal NIET het chiasma; in deze situaties, en als de tumor een door biopsie bewezen pilocytisch astrocytoom is, moeten deze patiënten worden opgenomen in Stratum 1 of 2 (afhankelijk van de BRAF-status)
• Patiënten moeten een tweedimensionaal meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste twee vlakken om in aanmerking te komen voor dit onderzoek
• Patiënten moeten een andere therapie hebben gekregen dan een operatie en moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of radiotherapie voordat ze aan de studie beginnen
• Patiënten moeten hun laatste dosis bekende myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste drie weken voorafgaand aan de onderzoeksregistratie of ten minste zes weken als nitroso-urea

• De patiënt moet zijn laatste dosis van het biologische middel >= 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie hebben gekregen

  • Voor biologische agentia met een verlengde halfwaardetijd moeten ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken voorafgaand aan registratie
• Behandeling met monoklonale antilichamen: vóór registratie moeten minimaal drie halfwaardetijden zijn verstreken

• Straling: patiënten moeten hebben:

  • Had hun laatste fractie van lokale bestraling naar primaire tumor>= 12 maanden voorafgaand aan registratie; onderzoekers worden eraan herinnerd om mogelijk in aanmerking komende gevallen te beoordelen om verwarring met pseudo-progressie te voorkomen
  • Hadden hun laatste fractie van craniospinale bestraling (> 24 Gy)> 3 maanden voorafgaand aan registratie
• Corticosteroïden: patiënten die dexamethason krijgen, moeten minimaal 1 week voorafgaand aan registratie een stabiele of afnemende dosis hebben
• Patiënten moeten van alle kolonievormende groeifactor(en) zijn gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan registratie (filgrastim, sargramostim, erytropoëtine) en ten minste 2 weken voor langwerkende formuleringen
• Patiënten moeten een lichaamsoppervlak (BSA) >= 0,55 m^2 hebben
• Patiënten met neurologische stoornissen moeten stoornissen hebben die minimaal 1 week voorafgaand aan registratie stabiel zijn
• Patiënten moeten capsules kunnen doorslikken
• Karnofsky prestatieschaal (KPS voor > 16 jaar [jr.] leeftijd) of Lansky prestatiescore (LPS voor =< 16 jaar) >= 60 beoordeeld binnen twee weken voorafgaand aan registratie
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.000/uL (niet ondersteund) (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bloedplaatjes >= 100.000/L (niet-ondersteund) (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na start van de behandeling)
• Hemoglobine >= 8 g/dL (kan worden ondersteund) (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal voor leeftijd (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen van het begin van de behandeling)
• Totaal bilirubine < 1,5 keer bovengrens van normaal voor leeftijd (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling)
• Albumine >= 3 g/dL (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serumnatrium en -kalium binnen de institutionele grenzen van normaal (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling)
• Serumcalcium en -magnesium boven de institutionele ondergrens van normaal (binnen 14 dagen na registratie en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling)

• Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 70 ml/min/1.73m^2 of een serumcreatinine op basis van leeftijd als volgt (binnen 14 dagen na aanmelding en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling):

  • =< 5 jaar: 0,8 mg/dL
  • > 5 jaar maar =< 10 jaar: 1 mg/dL
  • > 10 jaar maar =< 15 jaar: 1,2 mg/dL
  • > 15 jaar: 1,5 mg/dL
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 55%
• Gecorrigeerd QT (QTc) interval =< 450 msec

• hypertensie:

  • Patiënten van 3-17 jaar moeten een bloeddruk hebben die =< 95e percentiel is voor leeftijd, lengte en geslacht op het moment van registratie

    • De normale bloeddruktabellen op basis van lengte, leeftijd en geslacht zijn toegankelijk in de sectie Generic Forms van de webpagina voor leden van het Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC)
  • Patiënten die >= 18 jaar oud zijn, moeten een bloeddruk hebben die < 140/90 mm Hg is op het moment van registratie
  • Opmerking: als een meting van de bloeddruk (BP) voorafgaand aan de registratie boven het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht ligt, moet deze opnieuw worden gecontroleerd en gedocumenteerd als =< het 95e percentiel voor leeftijd, lengte en geslacht voorafgaand aan de registratie van de patiënt
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven; vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben
• De effecten van AZD6244 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend; om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek, en gedurende vier weken nadat de dosering met AZD6244 is beëindigd ; vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór binnenkomst een negatieve zwangerschapstest ondergaan; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; houd er rekening mee dat de fabrikant van AZD6244 aanbeveelt dat er gedurende 16 weken na de laatste dosis adequate anticonceptie voor mannelijke patiënten moet worden gebruikt vanwege de levenscyclus van het sperma
• Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling
• GESCHIKTHEIDSCRITERIA VOOR INSCHRIJVING VOOR HET HERBEHANDELINGSONDERZOEK
• Patiënten moeten een recidief of progressie van hun laaggradige glioom hebben nadat ze zijn gestopt met de behandeling met AZD6244 op PBTC-029 of PBTC-029B, met of zonder aanvullende antitumortherapie na stopzetting van AZD6244; het beloop moet ondubbelzinnig zijn en voldoende om naar het oordeel van de onderzoeker herbehandeling te rechtvaardigen; progressie zal worden gedefinieerd als hetzij progressieve ziekte (PD) die voldoet aan de onderzoeksdefinities van progressieve ziekte door middel van MRI, hetzij verslechtering van het gezichtsvermogen waarvan wordt aangenomen dat het gerelateerd is aan tumor bij patiënten met oogzenuwtumoren
• Patiënten moeten minimaal 12 kuren met PBTC-029 of PBTC-029B zijn behandeld met ten minste stabiele ziekte, of een aanhoudende respons hebben gehad (partiële respons [PR]/volledige respons [CR]) maar < 12 kuren onder behandeling zijn gebleven
• Patiënten moeten een tweedimensionaal meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste twee vlakken

• Patiënten moeten volledig hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of radiotherapie voorafgaand aan deelname aan de studie

  • Myelosuppressieve chemotherapie: patiënten moeten hun laatste dosis van bekende myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste drie weken voorafgaand aan registratie in het herbehandelingsonderzoek of ten minste zes weken als een nitroso-urea
  • Biologisch agens: de patiënt moet zijn laatste dosis van het biologische agens hebben gekregen >= 7 dagen voorafgaand aan de onderzoeksregistratie; voor biologische agentia en behandeling met monoklonale antilichamen moeten vóór registratie ten minste drie halfwaardetijden zijn verstreken
  • Andere onderzoeksgeneesmiddelen (die niet in een van de hierboven gespecificeerde categorieën passen): patiënten moeten hun laatste dosis van een ander onderzoeksgeneesmiddel meer dan 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving hebben gekregen

  • Straling: Patiënten moeten:

    • Hadden hun laatste fractie van lokale bestraling naar de primaire tumor >= 12 maanden voorafgaand aan registratie; onderzoekers worden eraan herinnerd om mogelijk in aanmerking komende gevallen te beoordelen om verwarring met pseudo-progressie te voorkomen;
    • Hadden hun laatste fractie van craniospinale bestraling (> 24Gy)> 3 maanden voorafgaand aan registratie
  • Corticosteroïden: Patiënten die dexamethason krijgen, moeten minimaal 1 week voorafgaand aan registratie een stabiele of afnemende dosis hebben
  • Groeifactoren: Patiënten moeten van alle kolonievormende groeifactor(en) zijn gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan registratie (filgrastim, sargramostim, erytropoëtine) en ten minste 2 weken voor langwerkende formuleringen

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een klinisch significante niet-gerelateerde systemische ziekte (ernstige infecties of significante cardiale, pulmonale, lever- of andere orgaandisfunctie), interfereren waarschijnlijk met de studieprocedures of resultaten
• Patiënten die de behandeling voor progressieve ziekte op PBTC-029 of PBTC-029B stopzetten
• Patiënten die andere middelen tegen kanker of onderzoeksgeneesmiddelen krijgen
• Patiënten met ongecontroleerde aanvallen
• Eerder gebruik van door mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MEK) -remmers zoals PD-0325901; CI1040; AS73026; GDC 0973; ARRY43182; GSK110212
• Eerdere behandeling met een BRAF-remmer zoals vemurafenib of dabrafenib (eerdere behandeling met sorafenib is toegestaan)
• Patiënten met andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-intervalsyndroom) die voldoen aan New York Heart Association (NYHA) klasse II of hoger
• Vereist gebruik van een gelijktijdig medicijn dat het QT-interval kan verlengen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als AZD6244
• Patiënten die eerder zijn behandeld met een andere MEK-remmer dan AZD6244