胰岛素分泌和 Advagraf (ADVA-09)

学习目标

主要目的是比较胰岛素分泌（Secr2.phase） Tac 的两种不同配方之间。

次要目标是比较两种制剂对 Secr1.phase 的影响， 胰岛素敏感性，并研究与个体全身性他克莫司暴露的可能关联。

学习规划

该研究将纳入每天两次接受 Prograf® 或 Advagraf® 治疗的 20 名成年肾移植患者。 符合条件的患者可能会被纳入稳定的移植后阶段（前 2 周内无 Tac 剂量调整或急性排斥反应）。 当患者接受标准 Tac 制剂治疗时，将进行 3 小时的高血糖钳夹，并在改用替代 Tac 制剂后重复 4-6 周。 钳夹检查将在早上服用 Tac 后进行。 将在早上 Tac 给药后最多 24 小时内为所有患者抽取样本以测量 Tac 全血浓度。 并非所有患者都必须进行完整的 24 小时药代动力学研究。

切换到替代 Tac 配方将以 1:1 的每日剂量比进行，随后根据中心协议调整谷浓度（5-10 ng/mL）。 患者将在 Rikshospitalet 进行谷浓度测量，以便在两个研究日之间的时间段内进行适当的剂量调整。

患者

患者将主要从大奥斯陆地区招募，所有研究访问都将在 Rikshospitalet 进行。 在研究期间，患者将在当地医院遵循标准的移植后程序。 包括在其他临床试验中的患者也有资格纳入本研究，只要他们没有接受研究药物治疗。

将根据赫尔辛基宣言和 ICH-GCP 指南获得知情同意。 患者和研究者将签署患者信息，该信息将保存在文件中。 患者将收到患者信息的副本。 患者数据将记录在病例报告表 (CRF) 中，所有信息都将保密处理。 任何并发症都会被记录下来。

葡萄糖钳计算

瘦体重 (lbm) 是使用休谟公式 [12] 估算的，该公式与氚化水或电生物阻抗测量 [13] 密切相关。 Secr1.phase 计算为钳夹程序前 10 分钟内血清胰岛素与时间曲线（AUC，梯形法则）下的面积，Secr2.phase 计算为最后一小时（120-180 分钟）内的胰岛素 AUC ) 的夹具程序。 还对 C 肽浓度进行了相同的计算。 葡萄糖处理率 (GDR) 是根据钳夹最后一小时内输注的葡萄糖量计算得出的。 IS 指数 (ISI) 计算为 GDR [mmol/kg (lbm)*min] 除以同期平均血清胰岛素 (pmol/l)。 葡萄糖清除率计算为 ISI 除以钳夹最后 60 分钟的平均血糖 [14]。

药代动力学计算

非线性混合效应建模（NONMEM 软件版本 VI 和 Intel Fortran（版本 8）编译工具）将用于使用总体方法分析 Tac 的剂量-浓度-时间数据。 药代动力学概况数据将用于开发药代动力学模型，包括主要协变量的影响（例如 年龄、性别、体型、肾功能、血细胞比容、急性排斥状态等）对 CL/F 和 V/F 的影响来自 24 小时药代动力学研究。 如果适用，来自研究中患者常规随访的额外谷浓度数据将用于开发模型。

仅当无法准确测量 Tac 浓度或在可能干扰药代动力学评估的信息不可用时，才允许排除患者数据，例如 准确的采血时间或剂量。

NONMEM 中的 POSTHOC、MAXEVAL=0 选项将用于估计每个个体的个体 AUC0-24 和半衰期。 实际测量的 Ctrough、Cmax 和 Tmax 值也将用于描述患者的药代动力学特性。

统计考虑

样本量：

基于两种制剂之间 15% 的胰岛素分泌相对变化具有临床相关性和 25% 的相对标准偏差的假设，需要 20 名患者才能确保 80% 的功效在 5% 的显着性水平。 在研究期间退出的患者将被替换。

分析方案：

主要终点将根据协议通过比较胰岛素敏感性比率（Secr2.phase）进行分析 对于两种配方。 如果合适，数据将被转换以获得正态分布。

次要终点将分析如下：

• 胰岛素分泌期
• 胰岛素敏感性指数 (ISI)
• 胰岛素 Secr2.phase 之间的关联， Secr1.phase 和 ISI 以及 Tac 的全身暴露（来自个体 NONMEM 估计）
• 上述所有分析也针对 C 肽进行