Secreción de insulina y Advagraf (ADVA-09)

Objetivos del estudio

El objetivo principal es comparar la secreción de insulina (Secr2.fase) entre las dos formulaciones diferentes de Tac.

Los objetivos secundarios son comparar el efecto de las dos formulaciones en Secr1.fase, sensibilidad a la insulina e investigar posibles asociaciones con exposiciones sistémicas individuales a tacrolimus.

Diseño del estudio

Se incluirán en el estudio veinte pacientes adultos con trasplante de riñón tratados con Prograf® dos veces al día o Advagraf® una vez al día. Los pacientes elegibles pueden incluirse en una fase postrasplante estable (sin ajustes de dosis de Tac ni episodios de rechazo agudo en las 2 semanas anteriores). Se realizará un pinzamiento hiperglucémico de 3 horas mientras los pacientes son tratados con su formulación Tac estándar y se repetirá 4-6 semanas después de cambiar a la formulación Tac alternativa. La investigación de la pinza se realizará después de la administración de la dosis matutina de Tac. Se extraerán muestras para la medición de las concentraciones de Tac en sangre total de todos los pacientes hasta 24 horas después de la dosificación matutina de Tac. No es obligatorio que todos los pacientes realicen investigaciones farmacocinéticas completas de 24 horas.

El cambio a la formulación alternativa de Tac se realizará en una proporción de dosis diaria de 1:1 y posteriormente se ajustará de acuerdo con el protocolo del centro para las concentraciones mínimas (5-10 ng/mL). Los pacientes se reunirán para las mediciones de concentración mínima en el Rikshospitalet para el ajuste de dosis apropiado en el período entre los dos días de investigación.

Pacientes

Los pacientes se reclutarán principalmente del área metropolitana de Oslo y todas las visitas del estudio se realizarán en el Rikshospitalet. De lo contrario, los pacientes seguirán los procedimientos estándar posteriores al trasplante en su hospital local durante el período de estudio. Los pacientes incluidos en otros ensayos clínicos también son elegibles para su inclusión en el presente estudio siempre que no sean tratados con medicamentos en investigación.

Se obtendrá el consentimiento informado de acuerdo con las directrices de la Declaración de Helsinki y la ICH-GCP. Los pacientes y el investigador firmarán la información del paciente que se mantendrá en el archivo. El paciente recibirá una copia de la información del paciente. Los datos del paciente se registrarán en los Formularios de informe de casos (CRF) y toda la información se manejará de manera confidencial. Cualquier complicación será registrada.

Cálculos de abrazadera de glucosa

La masa corporal magra (lbm) se calcula utilizando la fórmula de Hume [12], que se correlaciona bien con las medidas de bioimpedancia eléctrica o agua tritiada [13]. Secr1.fase se calcula como el área bajo la insulina sérica frente a la curva de tiempo (AUC, regla trapezoidal) durante los primeros 10 min del procedimiento de pinzamiento, y Secr2.fase se calcula como el AUC de insulina durante la última hora (120-180 min ) del procedimiento de abrazadera. También se realizaron los mismos cálculos para las concentraciones de péptido C. La tasa de eliminación de glucosa (GDR) se calcula a partir de la cantidad de glucosa infundida durante la última hora de la pinza. El índice IS (ISI) se calcula como GDR [mmol/kg (lbm)*min] dividido por la insulina sérica media (pmol/l) en el mismo período. El aclaramiento de glucosa se calcula como el ISI dividido por la glucosa sérica media durante los últimos 60 min del pinzamiento [14].

Cálculos farmacocinéticos

Se utilizará el modelado de efectos mixtos no lineales (software NONMEM versión VI e Intel Fortran (versión 8) herramienta de compilación) para analizar los datos de dosis-concentración-tiempo para Tac utilizando un enfoque de población. Los datos del perfil farmacocinético se utilizarán para desarrollar un modelo farmacocinético que incluya el efecto de las principales covariables (p. edad, sexo, tamaño corporal, función renal, hematocrito, estado de rechazo agudo, etc.) en CL/F y V/F de las investigaciones de farmacocinética de 24 horas. Si corresponde, se utilizarán datos adicionales de concentración mínima del seguimiento de rutina de los pacientes en el estudio para desarrollar el modelo.

Solo se permitirá la exclusión de datos de pacientes si las concentraciones de Tac no se han podido medir con precisión o en caso de que no haya información disponible que pueda interferir con la evaluación farmacocinética, p. la hora exacta de la muestra de sangre o la dosis administrada.

La opción POSTHOC, MAXEVAL=0 en NONMEM se utilizará para estimar el AUC0-24 individual y la vida media de cada individuo. Los valores de Cmin, Cmax y Tmax realmente medidos también se utilizarán para describir las propiedades farmacocinéticas de los pacientes.

Consideraciones estadísticas

Tamaño de la muestra:

Partiendo del supuesto de que un cambio relativo del 15 % en la secreción de insulina entre las dos formulaciones es clínicamente relevante y una desviación estándar relativa del 25 %, se necesitan 20 pacientes para asegurar una potencia del 80 % con un nivel de significancia del 5 %. Los pacientes que abandonaron durante el estudio serán sustituidos.

Plan de análisis:

El punto final primario se analizará por protocolo comparando la relación de sensibilidad a la insulina (Secr2.fase) para las dos formulaciones. Los datos se transformarán para obtener una distribución normal si corresponde.

Los criterios de valoración secundarios se analizarán de la siguiente manera:

• Insulina Secr1.fase
• Índice de sensibilidad a la insulina (ISI)
• Asociación entre insulina Secr2.fase, Secr1.fase e ISI y exposición sistémica de Tac (derivados de estimaciones individuales de NONMEM)
• Todos los análisis anteriores también se realizaron para el péptido C