Insuliinin eritys ja Advagraf (ADVA-09)

Opiskelun tavoitteet

Ensisijainen tavoite on vertailla insuliinin eritystä (Secr2.phase) Tac:n kahden eri formulaation välillä.

Toissijaisena tavoitteena on verrata näiden kahden formulaation vaikutusta Secr1.phase-vaiheeseen, insuliiniherkkyyttä ja tutkia mahdollisia yhteyksiä yksittäisten systeemisten takrolimuusialtistusten kanssa.

Opintojen suunnittelu

Tutkimukseen otetaan mukaan 20 aikuista munuaisensiirtopotilasta, joita hoidetaan Prograf®:lla kahdesti vuorokaudessa tai Advagraf®illa kerran päivässä. Tukikelpoiset potilaat voidaan sisällyttää stabiiliin transplantaation jälkeiseen vaiheeseen (ei Tac-annoksen muutoksia tai akuutteja hylkimisjaksoja edellisten 2 viikon aikana). Potilaita hoidettaessa tavallisilla Tac-formulaatioilla suoritetaan 3 tunnin hyperglykeeminen puristin, joka toistetaan 4–6 viikon kuluttua vaihtoehtoiseen Tac-formulaatioon vaihtamisesta. Puristintutkimus tehdään Tac-aamuannoksen antamisen jälkeen. Näytteitä Tac-kokoveren pitoisuuksien mittaamista varten otetaan kaikilta potilailta 24 tuntia aamun Tac-annostuksen jälkeen. Kaikkien potilaiden ei ole pakollista suorittaa täydellisiä 24 tunnin farmakokineettisiä tutkimuksia.

Vaihtoehtoiseen Tac-formulaatioon vaihdetaan vuorokausiannossuhteessa 1:1 ja sen jälkeen säädetään alimmille pitoisuuksille (5-10 ng/ml) keskiprotokollan mukaisesti. Potilaat tapaavat Rikshospitaletissa alimman pitoisuuden mittaamista varten sopivaa annoksen säätämistä varten kahden tutkimuspäivän välisenä aikana.

Potilaat

Potilaat rekrytoidaan ensisijaisesti suur-Oslon alueelta ja kaikki opintokäynnit tehdään Rikshospitaletissa. Muutoin potilaat noudattavat tavanomaisia ​​transplantaation jälkeisiä toimenpiteitä paikallisessa sairaalassa tutkimusjakson aikana. Muihin kliinisiin tutkimuksiin osallistuvat potilaat voivat myös osallistua tähän tutkimukseen niin kauan kuin heitä ei hoideta tutkimuslääkkeillä.

Tietoinen suostumus hankitaan Helsingin julistuksen ja ICH-GCP:n ohjeiden mukaisesti. Potilaat ja tutkija allekirjoittavat potilastiedot, jotka säilytetään arkistossa. Potilas saa kopion potilastiedoista. Potilastiedot tallennetaan tapausraporttilomakkeille (CRF) ja kaikkia tietoja käsitellään luottamuksellisesti. Mahdolliset komplikaatiot kirjataan.

Glukoosipuristimen laskelmat

Laiha paino (lbm) on arvioitu käyttämällä Humen kaavaa [12], joka korreloi hyvin tritioidun veden tai sähköisten bioimpedanssimittausten kanssa [13]. Secr1.phase lasketaan seerumin insuliinin vs. aikakäyrän alla (AUC, puolisuunnikkaan muotoinen sääntö) clamp-toimenpiteen ensimmäisen 10 minuutin aikana, ja Secr2.phase lasketaan insuliinin AUC-arvona viimeisen tunnin aikana (120-180 min). ) puristusmenettelystä. Samat laskelmat suoritettiin myös C-peptidikonsentraatioille. Glukoosin hävitysnopeus (GDR) lasketaan puristimen viimeisen tunnin aikana infusoidun glukoosin määrästä. IS-indeksi (ISI) lasketaan GDR [mmol/kg (lbm)*min] jaettuna keskimääräisellä seerumin insuliinilla (pmol/l) samana ajanjaksona. Glukoosipuhdistuma lasketaan jakamalla ISI keskimääräisellä seerumin glukoosipitoisuudella puristimen viimeisen 60 minuutin aikana [14].

Farmakokineettiset laskelmat

Epälineaarista sekavaikutelmamallinnusta (NONMEM-ohjelmiston versio VI ja Intel Fortran (versio 8) -kokoelmatyökalu) käytetään analysoimaan Tac:n annos-konsentraatio-aikatietoja populaatiolähestymistapaa käyttäen. Farmakokineettisen profiilin tietoja käytetään farmakokineettisen mallin kehittämiseen, joka sisältää tärkeimpien yhteismuuttujien (esim. ikä, sukupuoli, ruumiinkoko, munuaisten toiminta, hematokriitti, akuutti hyljintästatus jne.) CL/F:ssä ja V/F:ssä 24 tunnin farmakokinetiikkatutkimuksista. Tarvittaessa mallin kehittämiseen käytetään tutkimuksessa mukana olevien potilaiden rutiiniseurannasta saatuja lisäpitoisuuksia.

Potilastietojen poissulkeminen sallitaan vain, jos Tac-pitoisuuksia ei ole voitu mitata tarkasti tai jos saatavilla ei ole tietoa, joka saattaa häiritä farmakokineettistä arviointia, esim. tarkka verinäytteenottoaika tai annettu annos.

NONMEM:n vaihtoehtoa POSTHOC, MAXEVAL=0 käytetään arvioimaan kunkin yksilön AUC0-24 ja puoliintumisajat. Todellisuudessa mitattuja Ctrough-, Cmax- ja Tmax-arvoja käytetään myös kuvaamaan potilaiden farmakokineettisiä ominaisuuksia.

Tilastolliset näkökohdat

Otoskoko:

Perustuu oletukseen, että 15 %:n suhteellinen muutos insuliinin erittymisessä näiden kahden formulaation välillä on kliinisesti merkityksellistä ja 25 %:n suhteellinen standardipoikkeama tarvitaan 20 potilasta 80 %:n tehon varmistamiseksi 5 %:n merkitsevyystasolla. Tutkimuksen aikana keskeyttäneet potilaat korvataan.

Analyysisuunnitelma:

Ensisijainen päätepiste analysoidaan protokollakohtaisesti vertaamalla insuliiniherkkyyden suhdetta (Secr2.phase) kahdelle formulaatiolle. Tiedot muunnetaan tarvittaessa normaalijakauman saamiseksi.

Toissijaiset päätepisteet analysoidaan seuraavasti:

• Insuliinin Secr1.faasi
• Insuliiniherkkyysindeksi (ISI)
• Yhteys insuliinin Secr2.phase, Secr1.phase ja ISI ja Tac:n systeeminen altistuminen (johdettu yksittäisistä NONMEM-estimaateista)
• Kaikki yllä olevat analyysit suoritettiin myös C-peptidille