Insulinesecretie en Advagraf (ADVA-09)

Studie doelstellingen

Het primaire doel is om de insulinesecretie te vergelijken (Secr2.phase) tussen de twee verschillende formuleringen van Tac.

Secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van het effect van de twee formuleringen op Secr1.phase, insulinegevoeligheid en om mogelijke associaties met individuele systemische blootstelling aan tacrolimus te onderzoeken.

Studie ontwerp

Twintig volwassen niertransplantatiepatiënten die tweemaal daags met Prograf® of eenmaal daags met Advagraf® werden behandeld, zullen in de studie worden opgenomen. Geschikte patiënten kunnen worden opgenomen in een stabiele posttransplantatiefase (geen dosisaanpassingen van Tac of episodes van acute afstoting in de voorgaande 2 weken). Een hyperglykemische klem van 3 uur wordt uitgevoerd terwijl patiënten worden behandeld met hun standaard Tac-formulering en wordt 4-6 weken na het overschakelen op de alternatieve Tac-formulering herhaald. Het klemonderzoek vindt plaats na toediening van de ochtenddosis Tac. Monsters voor het meten van de Tac-volbloedconcentraties zullen voor alle patiënten worden afgenomen tot 24 uur na de ochtend-Tac-dosering. Het is niet verplicht voor alle patiënten om 24 uur per dag farmacokinetisch onderzoek uit te voeren.

Er wordt overgeschakeld op de alternatieve Tac-formulering in een dagelijkse dosisverhouding van 1:1 en vervolgens aangepast volgens het protocol van het centrum voor dalconcentraties (5-10 ng/ml). Patiënten zullen elkaar ontmoeten voor dalconcentratiemetingen in het Rikshospitalet voor de juiste dosisaanpassing in de periode tussen de twee onderzoeksdagen.

Patiënten

De patiënten zullen voornamelijk worden gerekruteerd uit de regio Groot-Oslo en alle studiebezoeken zullen worden uitgevoerd in het Rikshospitalet. Voor het overige volgen patiënten tijdens de onderzoeksperiode standaard posttransplantatieprocedures in hun plaatselijke ziekenhuis. Patiënten die in andere klinische onderzoeken zijn opgenomen, komen ook in aanmerking voor opname in de huidige studie, zolang ze niet worden behandeld met onderzoeksgeneesmiddelen.

Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de Verklaring van Helsinki en ICH-GCP. Patiënten en onderzoeker ondertekenen de patiëntinformatie die in het dossier wordt bewaard. De patiënt ontvangt een kopie van de patiëntgegevens. Patiëntgegevens worden vastgelegd in Case Report Forms (CRF) en alle informatie wordt vertrouwelijk behandeld. Eventuele complicaties worden geregistreerd.

Glucoseklemberekeningen

Lean body mass (lbm) wordt geschat met behulp van de formule van Hume [12], die goed correleert met getritieerde water- of elektrische bio-impedantiemetingen [13]. Secr1.fase wordt berekend als het gebied onder de seruminsuline vs. tijdcurve (AUC, trapeziumregel) tijdens de eerste 10 minuten van de klemprocedure, en Secr2.fase wordt berekend als de insuline-AUC gedurende het laatste uur (120-180 minuten). ) van de klemprocedure. Dezelfde berekeningen werden ook uitgevoerd voor C-peptideconcentraties. Glucoseverwijderingssnelheid (GDR) wordt berekend op basis van de hoeveelheid glucose die tijdens het laatste uur van de klem is toegediend. De IS-index (ISI) wordt berekend als GDR [mmol/kg (lbm)*min] gedeeld door de gemiddelde seruminsuline (pmol/l) in dezelfde periode. De glucoseklaring wordt berekend als ISI gedeeld door de gemiddelde serumglucose gedurende de laatste 60 minuten van de klem [14].

Farmacokinetische berekeningen

Niet-lineaire modellering met gemengde effecten (NONMEM software versie VI en Intel Fortran (versie 8) compilatietool) zal worden gebruikt om de dosis-concentratie-tijdgegevens voor Tac te analyseren met behulp van een populatiebenadering. De farmacokinetische profielgegevens zullen worden gebruikt om een ​​farmacokinetisch model te ontwikkelen, inclusief het effect van belangrijke covariaten (bijv. leeftijd, geslacht, lichaamsgrootte, nierfunctie, hematocriet, acute afstotingsstatus enz.) op CL/F en V/F uit de 24-uurs farmacokinetische onderzoeken. Indien van toepassing zullen aanvullende dalconcentratiegegevens van de routinematige follow-up van de patiënten in het onderzoek worden gebruikt om het model te ontwikkelen.

Uitsluiting van patiëntgegevens is alleen toegestaan ​​als de Tac-concentraties niet nauwkeurig kunnen worden gemeten of als er geen informatie beschikbaar is die de farmacokinetische beoordeling kan verstoren, b.v. exacte bloedafnametijd of gegeven dosis.

De optie POSTHOC, MAXEVAL=0 in NONMEM wordt gebruikt om de individuele AUC0-24 en halfwaardetijden voor elk individu te schatten. Werkelijk gemeten Cdal-, Cmax- en Tmax-waarden zullen ook worden gebruikt om de farmacokinetische eigenschappen van de patiënten te beschrijven.

Statistische overwegingen

Steekproefgrootte:

Gebaseerd op de aanname dat een relatieve verandering van 15% in insulinesecretie tussen de twee formuleringen klinisch relevant is en een relatieve standaarddeviatie van 25%, zijn er 20 patiënten nodig om een ​​power van 80% te verzekeren bij een significantieniveau van 5%. Patiënten die tijdens het onderzoek uitvallen, worden vervangen.

Analyseplan:

Het primaire eindpunt wordt per protocol geanalyseerd door de verhouding van insulinegevoeligheid te vergelijken (Secr2.phase) voor de twee formuleringen. Gegevens zullen worden getransformeerd om, indien van toepassing, een normale verdeling te verkrijgen.

Secundaire eindpunten worden als volgt geanalyseerd:

• Insuline Secr1.fase
• Insulinegevoeligheidsindex (ISI)
• Associatie tussen insuline Secr2.phase, Secr1.phase en ISI en systemische blootstelling van Tac (afgeleid van individuele NONMEM-schattingen)
• Alle bovenstaande analyses zijn ook uitgevoerd voor C-peptide