Inzulin szekréció és Advagraf (ADVA-09)

Tanulmányi célok

Az elsődleges cél az inzulinszekréció összehasonlítása (Secr2.phase) a Tac két különböző megfogalmazása között.

A másodlagos cél a két készítmény Secr1.phase-ra gyakorolt ​​hatásának összehasonlítása, az inzulinérzékenység, valamint az egyéni szisztémás takrolimusz expozícióval való lehetséges összefüggések vizsgálata.

Dizájnt tanulni

A vizsgálatba húsz, naponta kétszer Prograf®-mal vagy Advagraf®-szal kezelt felnőtt veseátültetett beteget vonnak be. A jogosult betegek stabil poszttranszplantációs fázisba kerülhetnek (nincs Tac dózismódosítás vagy akut kilökődési epizód az előző 2 hétben). Egy 3 órás hiperglikémiás szorítót kell végezni, miközben a betegeket a szokásos Tac készítményükkel kezelik, és 4-6 héttel az alternatív Tac készítményre való áttérés után megismétlik. A szorítóvizsgálatot a Tac reggeli adagjának beadása után kell elvégezni. A Tac teljes vérkoncentrációjának mérésére szolgáló mintákat minden betegtől 24 órával a reggeli Tac beadása után vesznek. Nem kötelező minden betegnek teljes 24 órás farmakokinetikai vizsgálatot végeznie.

Az alternatív Tac készítményre való áttérés 1:1 napi dózisarányban történik, és ezt követően a legalacsonyabb koncentrációk (5-10 ng/ml) központ protokollja szerint kell beállítani. A két vizsgálati nap közötti időszakban a betegek a Rikshospitaletben találkoznak a minimális koncentráció mérésére a megfelelő dózismódosítás érdekében.

Betegek

A betegeket elsősorban a nagy-oslói körzetből toborozzák, és minden tanulmányi látogatást a Rikshospitaletben végeznek. Egyébként a betegek a transzplantáció utáni szokásos eljárásokat követik a helyi kórházukban a vizsgálati időszak alatt. Más klinikai vizsgálatokban részt vevő betegek is jogosultak a jelen vizsgálatba való felvételre, amennyiben nem kezelik őket vizsgálati gyógyszerekkel.

A tájékoztatáson alapuló beleegyezés a Helsinki Nyilatkozat és az ICH-GCP irányelvei szerint történik. A betegek és a vizsgáló aláírják a betegtájékoztatót, amelyet a nyilvántartásban őriznek meg. A beteg megkapja a betegtájékoztató másolatát. A betegek adatait az esetjelentési űrlapokon (CRF) rögzítik, és minden információt bizalmasan kezelnek. Minden komplikációt rögzítünk.

Glükóz bilincs számítások

A sovány testtömeget (lbm) a Hume-képlet [12] segítségével becsülik meg, amely jól korrelál a tríciumtartalmú vízzel vagy az elektromos bioimpedancia méréseivel [13]. A Secr1.phase kiszámítása a szérum inzulin vs. idő görbe alatti területe (AUC, trapéz alakú szabály) a clamp eljárás első 10 percében, a Secr2.phase pedig az inzulin AUC az utolsó órában (120-180 perc) ). Ugyanezt a számítást elvégeztük a C-peptid koncentrációkra is. A glükóz ártalmatlanítási sebességet (GDR) a rögzítés utolsó órájában beadott glükóz mennyiségéből számítják ki. Az IS indexet (ISI) a GDR [mmol/kg (lbm)*perc] osztva az átlagos szérum inzulinnal (pmol/l) ugyanabban az időszakban. A glükóz-clearance-t úgy számítják ki, hogy az ISI-t elosztják az átlagos szérum glükózszinttel a szorítás utolsó 60 percében [14].

Farmakokinetikai számítások

Nemlineáris vegyes effektus-modellezést (NONMEM szoftver VI. verzió és Intel Fortran (8. verzió) fordítóeszköz) fogják használni a Tac dózis-koncentráció-idő adatainak populációs megközelítéssel történő elemzésére. A farmakokinetikai profiladatokat egy olyan farmakokinetikai modell kidolgozására fogják használni, amely magában foglalja a főbb kovariánsok hatását (pl. életkor, nem, testméret, vesefunkció, hematokrit, akut kilökődési állapot stb.) a CL/F és V/F értékeken a 24 órás farmakokinetikai vizsgálatokból. Adott esetben a vizsgálatban részt vevő betegek rutinszerű nyomon követéséből származó további minimális koncentrációadatokat is felhasználják a modell kidolgozásához.

A betegek adatainak kizárása csak akkor megengedett, ha a Tac-koncentrációt nem lehetett pontosan mérni, vagy nem állnak rendelkezésre olyan információk, amelyek megzavarhatják a farmakokinetikai értékelést, pl. pontos vérvételi idő vagy adag megadása.

A POSTHOC, MAXEVAL=0 opció a NONMEM-ben az AUC0-24 és az egyes egyedek felezési idejének becslésére szolgál. A ténylegesen mért Ctrough, Cmax és Tmax értékeket is felhasználják a betegek farmakokinetikai tulajdonságainak leírására.

Statisztikai megfontolások

Minta nagysága:

Abból a feltételezésből kiindulva, hogy az inzulinszekréció 15%-os relatív változása a két készítmény között klinikailag releváns, és 25%-os relatív szórás szükséges ahhoz, hogy 5%-os szignifikanciaszinten 80%-os teljesítményt biztosítsunk. A vizsgálat során lemorzsolódó betegeket helyettesítik.

Elemzési terv:

Az elsődleges végpontot protokollonként elemzik az inzulinérzékenység arányának (Secr2.phase) összehasonlításával. a két készítmény esetében. Ha szükséges, az adatokat átalakítjuk, hogy megkapjuk a normális eloszlást.

A másodlagos végpontokat a következőképpen elemezzük:

• Insulin Secr1.fázis
• Inzulinérzékenységi index (ISI)
• Az inzulin Secr2.phase kapcsolata, Secr1.phase és ISI, valamint a Tac szisztémás expozíciója (egyedi NONMEM becslésekből származtatva)
• Az összes fenti elemzést a C-peptidre is elvégeztük