インスリン分泌とアドバグラフ (ADVA-09)

研究目的

主な目的は、インスリン分泌 (Secr2.phase) を比較することです。 Tac の 2 つの異なる製剤間。

二次的な目的は、Secr1.phase に対する 2 つの製剤の効果を比較することです。 インスリン感受性を調査し、個々の全身タクロリムス暴露との関連の可能性を調査します。

研究デザイン

１日２回のＰｒｏｇｒａｆ（登録商標）または１日１回のＡｄｖａｇｒａｆ（登録商標）で治療された２０人の成人腎移植患者が試験に含まれる。 適格な患者は、安定した移植後の段階に含まれる可能性があります (Tac の用量調整または前の 2 週間の急性拒絶反応のエピソードはありません)。 患者が標準のTac製剤で治療されている間、3時間の高血糖クランプが実行され、別のTac製剤に切り替えてから4〜6週間後に繰り返されます。 クランプの調査は、朝の用量の Tac の投与後に行われます。 Tac 全血濃度測定用のサンプルは、朝の Tac 投与後 24 時間までにすべての患者から採取されます。 すべての患者が完全な 24 時間の薬物動態調査を実施することは必須ではありません。

代替の Tac 製剤への切り替えは、1 日用量比 1:1 で実施され、その後、トラフ濃度 (5 ～ 10 ng/mL) のセンター プロトコルに従って調整されます。 患者は、Rikshospitalet でトラフ濃度測定のために集まり、2 つの調査日の間に適切な用量調整を行います。

忍耐

患者は主に大オスロ地域から募集され、すべての研究訪問はRikshospitaletで行われます。 それ以外の場合、患者は研究期間中、地元の病院で標準的な移植後の手順に従います。 他の臨床試験に含まれる患者も、治験薬で治療されていない限り、本研究に含める資格があります。

インフォームド コンセントは、ヘルシンキ宣言および ICH-GCP ガイドラインに従って取得されます。 患者と治験責任医師は、ファイルに保存される患者情報に署名します。 患者は患者情報のコピーを受け取ります。 患者データは症例報告フォーム (CRF) に記録され、すべての情報は機密扱いされます。 合併症はすべて記録されます。

グルコースクランプの計算

除脂肪体重 (lbm) は、ヒュームの式 [12] を使用して推定されます。この式は、トリチウム水または電気的生体インピーダンス測定値 [13] とよく相関します。 Secr1.phase は、クランプ手順の最初の 10 分間の血清インスリン対時間曲線 (AUC、台形則) の下の面積として計算され、Secr2.phase は最後の 1 時間 (120-180 分) のインスリン AUC として計算されます。 ) クランプ手順の。 C-ペプチド濃度についても同じ計算を行った。 グルコース処理率 (GDR) は、クランプの最後の 1 時間に注入されたグルコースの量から計算されます。 IS 指数 (ISI) は、GDR [mmol/kg (lbm) * 分] を同じ期間の平均血清インスリン (pmol/l) で割ったものとして計算されます。 グルコースクリアランスは、ISI をクランプの最後の 60 分間の平均血清グルコースで割った値として計算されます [14]。

薬物動態計算

非線形混合効果モデリング (NONMEM ソフトウェア バージョン VI および Intel Fortran (バージョン 8) コンパイル ツール) を使用して、集団アプローチを使用して Tac の用量-濃度-時間データを分析します。 薬物動態プロファイル データは、主要な共変量の効果を含む薬物動態モデルを開発するために使用されます (例: 年齢、性別、体格、腎機能、ヘマトクリット、急性拒絶反応の状態など）を 24 時間薬物動態調査から CL/F および V/F に基づいて分析します。 該当する場合、研究における患者の定期的なフォローアップからの追加のトラフ濃度データを使用して、モデルを開発します。

患者データの除外は、Tac 濃度を正確に測定できなかった場合、または薬物動態評価を妨げる可能性のある情報が入手できない場合にのみ許可されます。 正確な採血時間または投与量。

NONMEM の POSTHOC、MAXEVAL=0 オプションは、個々の AUC0-24 および各個体の半減期を推定するために使用されます。 実際に測定された Ctrough、Cmax、および Tmax 値も、患者の薬物動態特性を記述するために使用されます。

統計上の考慮事項

サンプルサイズ：

2 つの製剤間のインスリン分泌の 15% の相対変化が臨床的に関連性があり、相対標準偏差が 25% であるという仮定に基づいて、5% の有意水準で 80% の検出力を保証するには 20 人の患者が必要です。 研究中に脱落した患者は代用されます。

分析計画:

主要エンドポイントは、インスリン感受性の比率を比較することにより、プロトコルごとに分析されます (Secr2.phase) 2つの製剤について。 必要に応じて、正規分布を取得するためにデータが変換されます。

二次エンドポイントは次のように分析されます。

• インスリンSecr1.phase
• インスリン感受性指数 (ISI)
• インスリンSecr2.phase、 Secr1.phase および ISI および Tac の全身暴露 (個々の NONMEM 推定値から導出)
• 上記のすべての分析は、C-ペプチドについても実行されました