Secrezione di insulina e Advagraf (ADVA-09)

Obiettivi dello studio

L'obiettivo primario è quello di confrontare la secrezione di insulina (Secr2.phase) tra le due diverse formulazioni di Tac.

Obiettivi secondari sono confrontare l'effetto delle due formulazioni su Secr1.phase, sensibilità all'insulina e per indagare su possibili associazioni con esposizioni sistemiche individuali di tacrolimus.

Progettazione dello studio

Saranno inclusi nello studio venti pazienti adulti trapiantati di rene trattati con Prograf® due volte al giorno o Advagraf® una volta al giorno. I pazienti idonei possono essere inclusi in una fase post-trapianto stabile (nessun aggiustamento della dose di Tac o episodi di rigetto acuto nelle 2 settimane precedenti). Verrà eseguito un clamp iperglicemico di 3 ore mentre i pazienti vengono trattati con la loro formulazione Tac standard e ripetuto 4-6 settimane dopo il passaggio alla formulazione Tac alternativa. L'indagine di clamp verrà effettuata dopo la somministrazione della dose mattutina di Tac. I campioni per la misurazione delle concentrazioni di Tac nel sangue intero saranno prelevati per tutti i pazienti fino a 24 ore dopo la somministrazione mattutina di Tac. Non è obbligatorio per tutti i pazienti eseguire indagini farmacocinetiche complete per 24 ore.

Il passaggio alla formulazione alternativa Tac verrà eseguito in un rapporto di dose giornaliera 1:1 e successivamente regolato secondo il protocollo del centro per le concentrazioni minime (5-10 ng/mL). I pazienti si incontreranno per le misurazioni della concentrazione minima presso Rikshospitalet per un appropriato aggiustamento della dose nel periodo tra i due giorni delle indagini.

Pazienti

I pazienti saranno reclutati principalmente dalla grande area di Oslo e tutte le visite di studio saranno eseguite presso Rikshospitalet. In caso contrario, i pazienti seguiranno le procedure standard post-trapianto presso il loro ospedale locale durante il periodo di studio. Anche i pazienti inclusi in altri studi clinici sono idonei per l'inclusione nel presente studio purché non siano trattati con farmaci sperimentali.

Il consenso informato sarà ottenuto secondo la Dichiarazione di Helsinki e le linee guida ICH-GCP. I pazienti e lo sperimentatore firmeranno le informazioni del paziente che saranno conservate in archivio. Il paziente riceverà una copia delle informazioni del paziente. I dati del paziente saranno registrati in Case Report Forms (CRF) e tutte le informazioni saranno trattate in modo confidenziale. Eventuali complicazioni verranno registrate.

Calcoli del morsetto del glucosio

La massa corporea magra (lbm) è stimata utilizzando la formula di Hume [12] che si correla bene con acqua triziata o misure di bioimpedenza elettrica [13]. Secr1.phase viene calcolata come l'area sotto la curva dell'insulina sierica rispetto al tempo (AUC, regola trapezoidale) durante i primi 10 min della procedura di clamp e Secr2.phase viene calcolata come l'AUC dell'insulina durante l'ultima ora (120-180 min ) della procedura di bloccaggio. Gli stessi calcoli sono stati eseguiti anche per le concentrazioni di C-peptide. Il tasso di smaltimento del glucosio (GDR) è calcolato dalla quantità di glucosio infusa durante l'ultima ora del clamp. L'indice IS (ISI) è calcolato come GDR [mmol/kg (lbm)*min] diviso per l'insulina sierica media (pmol/l) nello stesso periodo. La clearance del glucosio è calcolata come ISI diviso per il glucosio sierico medio durante gli ultimi 60 minuti del morsetto [14].

Calcoli farmacocinetici

La modellazione non lineare a effetti misti (NONMEM versione VI del software e strumento di compilazione Intel Fortran (versione 8)) verrà utilizzata per analizzare i dati dose-concentrazione-tempo per Tac utilizzando un approccio di popolazione. I dati del profilo farmacocinetico saranno utilizzati per sviluppare un modello di farmacocinetica che includa l'effetto delle principali covariate (ad es. età, sesso, dimensione corporea, funzionalità renale, ematocrito, stato di rigetto acuto, ecc.) su CL/F e V/F dalle indagini di farmacocinetica delle 24 ore. Se applicabile, per sviluppare il modello verranno utilizzati ulteriori dati sulla concentrazione minima dal follow-up di routine dei pazienti nello studio.

L'esclusione dei dati del paziente sarà consentita solo se le concentrazioni di Tac non possono essere misurate accuratamente o in caso di informazioni non disponibili che potrebbero interferire con la valutazione farmacocinetica, ad es. l'ora esatta del prelievo di sangue o la dose somministrata.

L'opzione POSTHOC, MAXEVAL=0 in NONMEM verrà utilizzata per stimare l'AUC0-24 individuale e l'emivita per ciascun individuo. I valori effettivamente misurati di Ctrough, Cmax e Tmax saranno utilizzati anche per descrivere le proprietà farmacocinetiche dei pazienti.

Considerazioni statistiche

Misura di prova:

Partendo dal presupposto che una variazione relativa del 15% nella secrezione di insulina tra le due formulazioni sia clinicamente rilevante e una deviazione standard relativa del 25%, sono necessari 20 pazienti per assicurare una potenza dell'80% a un livello di significatività del 5%. I pazienti che abbandonano durante lo studio verranno sostituiti.

Piano di analisi:

L'endpoint primario sarà analizzato per protocollo confrontando il rapporto di sensibilità all'insulina (Secr2.phase) per le due formulazioni. I dati saranno trasformati per ottenere la distribuzione normale, se appropriato.

Gli endpoint secondari saranno analizzati come segue:

• Insulina Secr1.fase
• Indice di sensibilità all'insulina (ISI)
• Associazione tra insulina Secr2.phase, Secr1.phase e ISI ed esposizione sistemica di Tac (derivata da stime NONMEM individuali)
• Tutte le analisi di cui sopra sono state eseguite anche per il peptide C