Insulinsekretion og Advagraf (ADVA-09)

Studiemål

Det primære formål er at sammenligne insulinsekretion (Secr2.fase) mellem de to forskellige formuleringer af Tac.

Sekundære formål er at sammenligne effekten af ​​de to formuleringer på Secr1.fase, insulinfølsomhed og for at undersøge mulige sammenhænge med individuelle systemiske tacrolimuseksponeringer.

Studere design

Tyve voksne nyretransplanterede patienter behandlet med Prograf® to gange dagligt eller Advagraf® en gang dagligt vil blive inkluderet i undersøgelsen. Berettigede patienter kan inkluderes i en stabil posttransplantationsfase (ingen Tac-dosisjusteringer eller akutte afstødningsepisoder de foregående 2 uger). En 3-timers hyperglykæmisk klemme vil blive udført, mens patienter behandles med deres standard Tac-formulering og gentages 4-6 uger efter skiftet til den alternative Tac-formulering. Klemmeundersøgelsen vil blive udført efter administration af morgendosis af Tac. Prøver til måling af Tac fuldblodskoncentrationer vil blive udtaget for alle patienter op til 24 timer efter morgen-Tac-dosering. Det er ikke obligatorisk for alle patienter at udføre hele 24 timers farmakokinetiske undersøgelser.

Skift til den alternative Tac-formulering vil blive udført i et dagligt dosisforhold på 1:1 og efterfølgende justeret i henhold til centerprotokol for bundkoncentrationer (5-10 ng/ml). Patienterne mødes til bundkoncentrationsmålinger på Rikshospitalet for passende dosisjustering i perioden mellem de to undersøgelsesdage.

Patienter

Patienterne vil primært blive rekrutteret fra stor-Oslo-området, og alle studiebesøg vil blive udført på Rikshospitalet. Patienter vil ellers følge standard procedurer efter transplantation på deres lokale hospital i undersøgelsesperioden. Patienter inkluderet i andre kliniske forsøg er også berettigede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, så længe de ikke behandles med forsøgslægemidler.

Informeret samtykke vil blive indhentet i henhold til Helsinki-erklæringen og ICH-GCP-retningslinjer. Patienter og investigator vil underskrive patientoplysningerne, som opbevares i arkivet. Patienten modtager en kopi af patientoplysningerne. Patientdata vil blive registreret i Case Report Forms (CRF), og alle oplysninger vil blive behandlet fortroligt. Eventuelle komplikationer vil blive registreret.

Glukoseklemmeberegninger

Lean body mass (lbm) estimeres ved hjælp af Humes formel [12], som korrelerer godt med tritieret vand eller elektriske bioimpedansmålinger [13]. Secr1.fase beregnes som arealet under seruminsulin vs. tidskurve (AUC, trapezregel) i løbet af de første 10 min af klemmeproceduren, og Secr2.fase beregnes som insulin AUC i løbet af den sidste time (120-180 min. ) af klemmeproceduren. De samme beregninger blev også udført for C-peptidkoncentrationer. Glucosebortskaffelseshastighed (GDR) beregnes ud fra mængden af ​​glucose infunderet i løbet af den sidste time af klemmen. IS-indekset (ISI) beregnes som GDR [mmol/kg (lbm)*min] divideret med gennemsnitlig seruminsulin (pmol/l) i samme periode. Glucoseclearance beregnes som ISI divideret med gennemsnitlig serumglukose i løbet af de sidste 60 minutter af klemmen [14].

Farmakokinetiske beregninger

Ikke-lineær blandede effekter modellering (NONMEM software version VI og Intel Fortran (version 8) kompileringsværktøj) vil blive brugt til at analysere dosis-koncentration-tidsdata for Tac ved hjælp af en befolkningstilgang. De farmakokinetiske profildata vil blive brugt til at udvikle en farmakokinetikmodel, herunder effekten af ​​større kovariater (f. alder, køn, kropsstørrelse, nyrefunktion, hæmatokrit, akut afstødningsstatus etc.) på CL/F og V/F fra de 24-timers farmakokinetiske undersøgelser. Hvis det er relevant, vil yderligere dalkoncentrationsdata fra den rutinemæssige opfølgning af patienterne i undersøgelsen blive brugt til at udvikle modellen.

Udelukkelse af patientdata vil kun være tilladt, hvis Tac-koncentrationer ikke har kunnet måles nøjagtigt eller i tilfælde af utilgængelig information, der kan interferere med farmakokinetisk evaluering, f.eks. nøjagtig blodprøvetagningstid eller dosis givet.

POSTHOC, MAXEVAL=0 muligheden i NONMEM vil blive brugt til at estimere individuelle AUC0-24 og halveringstider for hvert individ. Faktisk målte Ctrough-, Cmax- og Tmax-værdier vil også blive brugt til at beskrive patienternes farmakokinetiske egenskaber.

Statistiske overvejelser

Prøvestørrelse:

Baseret på antagelsen om, at en 15 % relativ ændring i insulinsekretion mellem de to formuleringer er klinisk relevant, og en relativ standardafvigelse på 25 % kræves 20 patienter for at sikre en styrke på 80 % ved et 5 % signifikansniveau. Patienter, der dropper ud i løbet af undersøgelsen, vil blive erstattet.

Analyseplan:

Det primære endepunkt vil blive analyseret pr-protokol ved at sammenligne forholdet mellem insulinfølsomhed (Secr2.fase) for de to formuleringer. Data vil blive transformeret for at opnå normal fordeling, hvis det er relevant.

Sekundære endepunkter vil blive analyseret som følger:

• Insulin Secr1.fase
• Insulinfølsomhedsindeks (ISI)
• Sammenhæng mellem insulin Secr2.fase, Secr1.fase og ISI og systemisk eksponering af Tac (afledt af individuelle NONMEM-estimater)
• Al analyse ovenfor er også udført for C-peptid