Секреция инсулина и Адваграф (ADVA-09)

Цели исследования

Основная цель — сравнить секрецию инсулина (Secr2.phase). между двумя различными составами Tac.

Второстепенными целями являются сравнение влияния двух составов на Secr1.phase, чувствительность к инсулину и исследовать возможные ассоциации с индивидуальным системным воздействием такролимуса.

Дизайн исследования

В исследование будут включены двадцать взрослых пациентов с пересаженной почкой, получающих Prograf® два раза в день или Advagraf® один раз в день. Подходящие пациенты могут быть включены в стабильную посттрансплантационную фазу (без коррекции дозы Tac или эпизодов острого отторжения в предшествующие 2 недели). Будет проведен 3-часовой гипергликемический клэмп во время лечения пациентов стандартным составом Tac и повторен через 4-6 недель после перехода на альтернативный состав Tac. Клэмп-исследование проводят после введения утренней дозы Tac. Образцы для измерения концентрации Tac в цельной крови будут взяты у всех пациентов в течение 24 часов после утреннего приема Tac. Не всем пациентам обязательно проводить полные 24-часовые фармакокинетические исследования.

Переход на альтернативный состав Tac будет осуществляться в соотношении суточной дозы 1:1 с последующей корректировкой в ​​соответствии с протоколом центра для минимальных концентраций (5–10 нг/мл). Пациенты будут встречаться для измерения минимальной концентрации в Рикшоспиталете для соответствующей корректировки дозы в период между двумя днями исследования.

Пациенты

Пациенты будут в основном набираться из района большого Осло, и все учебные визиты будут проводиться в Rikshospitalet. В противном случае пациенты будут следовать стандартным процедурам после трансплантации в своей местной больнице в течение периода исследования. Пациенты, включенные в другие клинические испытания, также имеют право на включение в настоящее исследование, если они не лечатся исследуемыми препаратами.

Информированное согласие будет получено в соответствии с Хельсинкской декларацией и рекомендациями ICH-GCP. Пациенты и исследователь подписывают информацию о пациенте, которая будет храниться в файле. Пациент получит копию информации о пациенте. Данные о пациентах будут записаны в регистрационные формы (CRF), и вся информация будет обрабатываться конфиденциально. Любые осложнения будут зарегистрированы.

Расчеты клэмпа глюкозы

Безжировая масса тела (lbm) оценивается по формуле Хьюма [12], которая хорошо коррелирует с измерениями тритиевой воды или электрического биоимпеданса [13]. Secr1.phase рассчитывается как площадь под кривой сывороточного инсулина в зависимости от времени (AUC, правило трапеций) в течение первых 10 мин процедуры зажима, а Secr2.phase рассчитывается как AUC инсулина в течение последнего часа (120-180 мин). ) процедуры зажима. Такие же расчеты были выполнены для концентраций С-пептида. Скорость утилизации глюкозы (GDR) рассчитывается исходя из количества глюкозы, введенной в течение последнего часа клэмп-теста. Индекс ИС (ISI) рассчитывается как GDR [ммоль/кг (фунт)*мин], деленное на среднее значение инсулина в сыворотке (пмоль/л) за тот же период. Клиренс глюкозы рассчитывают как отношение ISI к среднему уровню глюкозы в сыворотке за последние 60 минут клэмпа [14].

Фармакокинетические расчеты

Нелинейное моделирование смешанных эффектов (программное обеспечение NONMEM версии VI и инструмент компиляции Intel Fortran (версия 8)) будет использоваться для анализа данных доза-концентрация-время для Tac с использованием популяционного подхода. Данные фармакокинетического профиля будут использоваться для разработки фармакокинетической модели, включающей влияние основных переменных (например, возраст, пол, размер тела, функция почек, гематокрит, статус острого отторжения и т. д.) на CL/F и V/F из 24-часовых исследований фармакокинетики. Если это применимо, для разработки модели будут использоваться дополнительные данные минимальной концентрации, полученные в ходе рутинного наблюдения за пациентами в исследовании.

Исключение данных пациентов будет разрешено только в том случае, если концентрации Tac не могут быть точно измерены или в случае недоступности информации, которая может помешать фармакокинетической оценке, например. точное время забора крови или указанная доза.

Параметр POSTHOC, MAXEVAL=0 в NONMEM будет использоваться для оценки отдельных AUC0-24 и периодов полураспада для каждого человека. Фактически измеренные значения Ctrough, Cmax и Tmax также будут использоваться для описания фармакокинетических свойств пациентов.

Статистические соображения

Размер образца:

Исходя из предположения, что относительное изменение секреции инсулина между двумя препаратами на 15 % является клинически значимым, а относительное стандартное отклонение составляет 25 %, необходимо 20 пациентов, чтобы обеспечить мощность 80 % при уровне значимости 5 %. Пациенты, выбывшие во время исследования, будут заменены.

План анализа:

Первичная конечная точка будет проанализирована для каждого протокола путем сравнения отношения чувствительности к инсулину (Secr2.phase). для двух формулировок. Данные будут преобразованы для получения нормального распределения, если это необходимо.

Вторичные конечные точки будут проанализированы следующим образом:

• Инсулин Secr1.фаза
• Индекс чувствительности к инсулину (ISI)
• Ассоциация между инсулином Secr2.phase, Secr1.phase и ISI и системное воздействие Tac (получено из индивидуальных оценок NONMEM)
• Все приведенные выше анализы также проводились для С-пептида.