Sécrétion d'insuline et Advagraf (ADVA-09)

Objectifs de l'étude

L'objectif principal est de comparer la sécrétion d'insuline (Secr2.phase) entre les deux formulations différentes de Tac.

Les objectifs secondaires sont de comparer l'effet des deux formulations sur Secr1.phase, sensibilité à l'insuline et d'étudier les associations possibles avec les expositions systémiques individuelles au tacrolimus.

Étudier le design

Vingt patients adultes transplantés rénaux traités avec Prograf® deux fois par jour ou Advagraf® une fois par jour seront inclus dans l'étude. Les patients éligibles peuvent être inclus dans une phase post-transplantation stable (pas d'ajustement de la dose de Tac ni d'épisodes de rejet aigu au cours des 2 semaines précédentes). Un clamp hyperglycémique de 3 heures sera effectué pendant que les patients sont traités avec leur formulation Tac standard et répété 4 à 6 semaines après le passage à la formulation Tac alternative. L'examen du clamp se fera après l'administration de la dose matinale de Tac. Des échantillons pour la mesure des concentrations de Tac dans le sang total seront prélevés pour tous les patients jusqu'à 24 heures après l'administration de Tac le matin. Il n'est pas obligatoire pour tous les patients d'effectuer des investigations pharmacocinétiques complètes sur 24 heures.

Le passage à la formulation Tac alternative sera effectué dans un rapport de dose quotidienne de 1:1 et ensuite ajusté selon le protocole du centre pour les concentrations minimales (5-10 ng/mL). Les patients se réuniront pour des mesures de concentration minimale au Rikshospitalet afin d'ajuster la dose appropriée dans la période entre les deux jours d'enquête.

Les patients

Les patients seront principalement recrutés dans la grande région d'Oslo et toutes les visites d'étude seront effectuées au Rikshospitalet. Les patients suivront autrement les procédures post-greffe standard dans leur hôpital local pendant la période d'étude. Les patients inclus dans d'autres essais cliniques sont également éligibles pour être inclus dans la présente étude tant qu'ils ne sont pas traités avec des médicaments expérimentaux.

Le consentement éclairé sera obtenu conformément à la Déclaration d'Helsinki et aux directives ICH-GCP. Les patients et l'investigateur signeront les informations du patient qui seront conservées dans le dossier. Le patient recevra une copie des informations patient. Les données des patients seront enregistrées dans des formulaires de rapport de cas (CRF) et toutes les informations seront traitées de manière confidentielle. Toute complication sera enregistrée.

Calculs de pince à glucose

La masse corporelle maigre (lbm) est estimée à l'aide de la formule de Hume [12] qui est bien corrélée avec l'eau tritiée ou les mesures de bioimpédance électrique [13]. Secr1.phase est calculé comme l'aire sous la courbe de l'insuline sérique en fonction du temps (AUC, règle trapézoïdale) pendant les 10 premières minutes de la procédure de serrage, et Secr2.phase est calculé comme l'insuline AUC pendant la dernière heure (120-180 min ) de la procédure de serrage. Les mêmes calculs ont également été effectués pour les concentrations de peptide C. Le taux d'élimination du glucose (GDR) est calculé à partir de la quantité de glucose perfusée pendant la dernière heure de la pince. L'indice IS (ISI) est calculé en tant que GDR [mmol/kg (lbm)*min] divisé par l'insuline sérique moyenne (pmol/l) au cours de la même période. La clairance du glucose est calculée comme l'ISI divisé par la glycémie moyenne au cours des 60 dernières minutes du clamp [14].

Calculs pharmacocinétiques

La modélisation non linéaire des effets mixtes (logiciel NONMEM version VI et outil de compilation Intel Fortran (version 8)) sera utilisée pour analyser les données dose-concentration-temps pour Tac en utilisant une approche de population. Les données du profil pharmacocinétique seront utilisées pour développer un modèle pharmacocinétique incluant l'effet des principales covariables (par ex. âge, sexe, taille corporelle, fonction rénale, hématocrite, état de rejet aigu, etc.) sur CL/F et V/F à partir des enquêtes pharmacocinétiques de 24 heures. Le cas échéant, des données supplémentaires sur la concentration résiduelle issues du suivi de routine des patients de l'étude seront utilisées pour développer le modèle.

L'exclusion des données des patients ne sera autorisée que si les concentrations de Tac n'ont pas pu être mesurées avec précision ou en cas d'informations non disponibles susceptibles d'interférer avec l'évaluation pharmacocinétique, par ex. l'heure exacte du prélèvement sanguin ou la dose administrée.

L'option POSTHOC, MAXEVAL=0 dans NONMEM sera utilisée pour estimer l'AUC0-24 et les demi-vies individuelles pour chaque individu. Les valeurs Ctrough, Cmax et Tmax réellement mesurées seront également utilisées pour décrire les propriétés pharmacocinétiques des patients.

Considérations statistiques

Taille de l'échantillon:

Sur la base de l'hypothèse qu'un changement relatif de 15 % de la sécrétion d'insuline entre les deux formulations est cliniquement pertinent et un écart-type relatif de 25 %, 20 patients sont nécessaires pour assurer une puissance de 80 % à un niveau de signification de 5 %. Les patients qui abandonnent pendant l'étude seront remplacés.

Plan d'analyse :

Le critère de jugement principal sera analysé per-protocole en comparant le ratio de sensibilité à l'insuline (Secr2.phase) pour les deux formulations. Les données seront transformées pour obtenir une distribution normale, le cas échéant.

Les critères secondaires seront analysés comme suit :

• Insuline Secr1.phase
• Indice de sensibilité à l'insuline (ISI)
• Association entre l'insuline Secr2.phase, Secr1.phase et ISI et exposition systémique de Tac (dérivé des estimations individuelles de NONMEM)
• Toutes les analyses ci-dessus ont également été effectuées pour le peptide C