Sekrece inzulínu a Advagraf (ADVA-09)

Cíle studia

Primárním cílem je porovnat sekreci inzulínu (Secr2.phase) mezi dvěma různými formulacemi Tac.

Sekundárním cílem je porovnat účinek těchto dvou formulací na Secr1. citlivost na inzulín a prozkoumat možné souvislosti s individuální systémovou expozicí takrolimu.

Studovat design

Do studie bude zahrnuto dvacet dospělých pacientů s transplantovanou ledvinou léčených Prografem® dvakrát denně nebo Advagrafem® jednou denně. Vhodní pacienti mohou být zařazeni do stabilní potransplantační fáze (žádné úpravy dávky Tac nebo epizody akutního odmítnutí v předchozích 2 týdnech). 3-hodinová hyperglykemická svorka bude provedena, zatímco jsou pacienti léčeni jejich standardní formulací Tac a opakována 4-6 týdnů po přechodu na alternativní formulaci Tac. Vyšetření svorky bude provedeno po podání ranní dávky Tac. Vzorky pro měření koncentrací Tac v plné krvi budou odebírány všem pacientům do 24 hodin po ranním podání Tac. Pro všechny pacienty není povinné provádět úplné 24hodinové farmakokinetické vyšetření.

Přechod na alternativní přípravek Tac bude proveden v poměru denních dávek 1:1 a následně upraven podle protokolu centra pro minimální koncentrace (5-10 ng/ml). Pacienti se v období mezi dvěma vyšetřovacími dny setkají za účelem měření minimální koncentrace v Rikshospitalet za účelem vhodné úpravy dávky.

Pacienti

Pacienti se budou primárně rekrutovat z oblasti Great-Oslo a všechny studijní návštěvy budou prováděny v Rikshospitalet. Pacienti budou jinak během období studie dodržovat standardní posttransplantační postupy ve své místní nemocnici. Pacienti zařazení do jiných klinických studií jsou také způsobilí pro zařazení do této studie, pokud nejsou léčeni hodnocenými léky.

Informovaný souhlas bude získán v souladu s Helsinskou deklarací a pokyny ICH-GCP. Pacienti a zkoušející podepíší informace o pacientovi, které budou vedeny v evidenci. Pacient obdrží kopii informací o pacientovi. Údaje o pacientech budou zaznamenány ve formulářích Case Report Forms (CRF) a se všemi informacemi bude nakládáno důvěrně. Případné komplikace budou zaznamenány.

Výpočty glukózové svorky

Tělesná hmotnost (lbm) se odhaduje pomocí Humeova vzorce [12], který dobře koreluje s měřením tritiované vody nebo elektrické bioimpedance [13]. Secr1.fáze se vypočítá jako plocha pod křivkou sérového inzulínu vs. čas (AUC, lichoběžníkové pravidlo) během prvních 10 minut vypínací procedury a Secr2.fáze se vypočítá jako AUC inzulínu během poslední hodiny (120-180 minut ) upínacího postupu. Stejné výpočty byly také provedeny pro koncentrace C-peptidu. Rychlost likvidace glukózy (GDR) se vypočítá z množství glukózy podané infuzí během poslední hodiny svorky. Index IS (ISI) se vypočítá jako NDR [mmol/kg (lbm)*min] děleno střední hodnotou sérového inzulínu (pmol/l) za stejné období. Glukózová clearance se vypočítá jako ISI děleno průměrnou sérovou glykémií během posledních 60 minut clampu [14].

Farmakokinetické výpočty

Nelineární modelování smíšených efektů (software NONMEM verze VI a nástroj pro kompilaci Intel Fortran (verze 8)) bude použito k analýze dat dávka-koncentrace-čas pro Tac pomocí populačního přístupu. Údaje o farmakokinetickém profilu budou použity k vývoji farmakokinetického modelu zahrnujícího účinek hlavních kovariát (např. věk, pohlaví, velikost těla, funkce ledvin, hematokrit, stav akutní rejekce atd.) na CL/F a V/F z 24hodinových farmakokinetických vyšetření. Je-li to možné, použijí se k vytvoření modelu další údaje o minimální koncentraci z rutinního sledování pacientů ve studii.

Vyloučení údajů o pacientech bude povoleno pouze v případě, že koncentrace Tac nebylo možné přesně změřit nebo v případě nedostupných informací, které mohou interferovat s farmakokinetickým hodnocením, např. přesný čas odběru krve nebo podanou dávku.

Možnost POSTHOC, MAXEVAL=0 v NONMEM bude použita k odhadu individuálních AUC0-24 a poločasů pro každého jednotlivce. Skutečně naměřené hodnoty Ctrough, Cmax a Tmax budou také použity k popisu farmakokinetických vlastností pacientů.

Statistické úvahy

Velikost vzorku:

Na základě předpokladu, že 15% relativní změna v sekreci inzulínu mezi dvěma formulacemi je klinicky relevantní a relativní směrodatná odchylka 25 % je zapotřebí 20 pacientů k zajištění síly 80 % na 5% hladině významnosti. Pacienti, kteří během studie odstoupí, budou nahrazeni.

Plán analýzy:

Primární cílový bod bude analyzován podle protokolu porovnáním poměru citlivosti na inzulín (Secr2. fáze) pro dvě formulace. Data budou v případě potřeby transformována tak, aby získala normální rozdělení.

Sekundární koncové body budou analyzovány následovně:

• Inzulin Secr1.fáze
• Index citlivosti na inzulín (ISI)
• Asociace mezi inzulínem Secr2. fáze, Secr1. fáze a ISI a systémová expozice Tac (odvozeno z individuálních odhadů NONMEM)
• Všechny analýzy výše byly také provedeny pro C-peptid