Secreção de insulina e Advagraf (ADVA-09)

Objetivos do estudo

O objetivo primário é comparar a secreção de insulina (Secr2.phase) entre as duas formulações diferentes de Tac.

Os objetivos secundários são comparar o efeito das duas formulações em Secr1.phase, sensibilidade à insulina e para investigar possíveis associações com exposições sistêmicas individuais de tacrolimus.

Design de estudo

Vinte pacientes adultos transplantados renais tratados com Prograf® duas vezes ao dia ou Advagraf® uma vez ao dia serão incluídos no estudo. Os pacientes elegíveis podem ser incluídos em uma fase pós-transplante estável (sem ajustes de dose de Tac ou episódios de rejeição aguda nas 2 semanas anteriores). Um clamp hiperglicêmico de 3 horas será realizado enquanto os pacientes são tratados com sua formulação Tac padrão e repetidos 4-6 semanas após a mudança para a formulação Tac alternativa. A investigação do clamp será feita após a administração da dose matinal de Tac. Amostras para medição das concentrações de Tac no sangue total serão coletadas para todos os pacientes até 24 horas após a dosagem matinal de Tac. Não é obrigatório que todos os pacientes realizem investigações farmacocinéticas completas de 24 horas.

A mudança para a formulação alternativa de Tac será realizada em uma proporção de dose diária de 1:1 e posteriormente ajustada de acordo com o protocolo do centro para concentrações mínimas (5-10 ng/mL). Os pacientes se reunirão para medições de concentração mínima no Rikshospitalet para ajuste de dose apropriado no período entre os dois dias de investigação.

Pacientes

Os pacientes serão recrutados principalmente na área da grande Oslo e todas as visitas do estudo serão realizadas no Rikshospitalet. Caso contrário, os pacientes seguirão os procedimentos pós-transplante padrão em seu hospital local durante o período do estudo. Os pacientes incluídos em outros ensaios clínicos também são elegíveis para inclusão no presente estudo, desde que não sejam tratados com medicamentos em investigação.

O consentimento informado será obtido de acordo com a Declaração de Helsinque e as diretrizes do ICH-GCP. Os pacientes e o investigador assinarão as informações do paciente, que serão mantidas em arquivo. O paciente receberá uma cópia das informações do paciente. Os dados do paciente serão registrados em Formulários de Relato de Caso (CRF) e todas as informações serão tratadas de forma confidencial. Qualquer complicação será registrada.

Cálculos de clamp de glicose

A massa corporal magra (lbm) é estimada usando a fórmula de Hume [12] que se correlaciona bem com água tritiada ou medidas de bioimpedância elétrica [13]. Secr1.phase é calculada como a área sob a curva de insulina sérica versus tempo (AUC, regra trapezoidal) durante os primeiros 10 min do procedimento de fixação, e Secr2.phase é calculada como a insulina AUC durante a última hora (120-180 min ) do procedimento de pinça. Os mesmos cálculos também foram realizados para as concentrações de peptídeo C. A taxa de eliminação de glicose (GDR) é calculada a partir da quantidade de glicose infundida durante a última hora do clamp. O índice IS (ISI) é calculado como GDR [mmol/kg (lbm)*min] dividido pela insulina sérica média (pmol/l) no mesmo período. A depuração da glicose é calculada como ISI dividido pela glicose sérica média durante os últimos 60 minutos do clamp [14].

Cálculos farmacocinéticos

A modelagem de efeitos mistos não lineares (software NÃO MEM versão VI e ferramenta de compilação Intel Fortran (versão 8)) será usada para analisar os dados dose-concentração-tempo para Tac usando uma abordagem populacional. Os dados do perfil farmacocinético serão usados ​​para desenvolver um modelo farmacocinético incluindo o efeito das principais covariáveis ​​(por exemplo, idade, sexo, tamanho corporal, função renal, hematócrito, estado de rejeição aguda, etc.) em CL/F e V/F das investigações farmacocinéticas de 24 horas. Se aplicável, dados adicionais de concentração mínima do acompanhamento de rotina dos pacientes no estudo serão usados ​​para desenvolver o modelo.

A exclusão de dados do paciente só será permitida se as concentrações de Tac não puderem ser medidas com precisão ou em caso de informações indisponíveis que possam interferir na avaliação farmacocinética, por exemplo, tempo exato de amostragem de sangue ou dose dada.

A opção POSTHOC, MAXEVAL=0 em NONMEM será usada para estimar a AUC0-24 individual e as meias-vidas de cada indivíduo. Os valores realmente medidos de Ctrough, Cmax e Tmax também serão usados ​​para descrever as propriedades farmacocinéticas dos pacientes.

Considerações estatísticas

Tamanho da amostra:

Com base na suposição de que uma alteração relativa de 15% na secreção de insulina entre as duas formulações é clinicamente relevante e um desvio padrão relativo de 25%, 20 pacientes são necessários para garantir um poder de 80% a um nível de significância de 5%. Os pacientes que desistirem durante o estudo serão substituídos.

Plano de análise:

O ponto final primário será analisado por protocolo comparando a razão de sensibilidade à insulina (Secr2.phase) para as duas formulações. Os dados serão transformados para obter distribuição normal, se apropriado.

Os endpoints secundários serão analisados ​​da seguinte forma:

• Insulina Secr1.fase
• Índice de sensibilidade à insulina (ISI)
• Associação entre insulina Secr2.phase, Secr1.phase e ISI e exposição sistêmica de Tac (derivado de estimativas individuais de NONMEM)
• Todas as análises acima também realizadas para o peptídeo C