Insulinsekretion und Advagraf (ADVA-09)

Lernziele

Primäres Ziel ist der Vergleich der Insulinsekretion (Secr2.phase) zwischen den beiden unterschiedlichen Formulierungen von Tac.

Sekundäre Ziele sind der Vergleich der Wirkung der beiden Formulierungen auf Secr1.phase, Insulinsensitivität und um mögliche Zusammenhänge mit individuellen systemischen Tacrolimus-Expositionen zu untersuchen.

Studiendesign

Zwanzig erwachsene nierentransplantierte Patienten, die zweimal täglich mit Prograf® oder einmal täglich mit Advagraf® behandelt wurden, werden in die Studie aufgenommen. Geeignete Patienten können in eine stabile Posttransplantationsphase aufgenommen werden (keine Tac-Dosisanpassungen oder akute Abstoßungsepisoden in den vorangegangenen 2 Wochen). Eine 3-stündige hyperglykämische Klemme wird durchgeführt, während die Patienten mit ihrer Standard-Tac-Formulierung behandelt werden, und 4-6 Wochen nach dem Wechsel auf die alternative Tac-Formulierung wiederholt. Die Klammeruntersuchung wird nach Verabreichung der morgendlichen Dosis von Tac durchgeführt. Proben zur Messung der Tac-Vollblutkonzentrationen werden allen Patienten bis zu 24 Stunden nach der morgendlichen Tac-Dosierung entnommen. Es ist nicht zwingend erforderlich, dass alle Patienten rund um die Uhr pharmakokinetische Untersuchungen durchführen.

Die Umstellung auf die alternative Tac-Formulierung erfolgt in einem Tagesdosisverhältnis von 1:1 und wird anschließend gemäß dem Protokoll des Zentrums für Talkonzentrationen (5-10 ng/ml) angepasst. Die Patienten treffen sich zu Talkonzentrationsmessungen im Rikshospitalet für eine angemessene Dosisanpassung in der Zeit zwischen den beiden Untersuchungstagen.

Patienten

Die Patienten werden hauptsächlich aus dem Großraum Oslo rekrutiert, und alle Studienbesuche werden im Rikshospitalet durchgeführt. Die Patienten werden ansonsten während des Studienzeitraums den Standardverfahren nach der Transplantation in ihrem örtlichen Krankenhaus folgen. Patienten, die an anderen klinischen Studien teilnehmen, kommen ebenfalls für die Aufnahme in die vorliegende Studie in Frage, solange sie nicht mit Prüfpräparaten behandelt werden.

Die Einverständniserklärung wird gemäß der Deklaration von Helsinki und den ICH-GCP-Richtlinien eingeholt. Patienten und Prüfer unterzeichnen die Patienteninformationen, die archiviert werden. Der Patient erhält eine Kopie der Patienteninformation. Patientendaten werden in Case Report Forms (CRF) erfasst und alle Informationen werden vertraulich behandelt. Alle Komplikationen werden aufgezeichnet.

Glukose-Clamp-Berechnungen

Die fettfreie Körpermasse (lbm) wird unter Verwendung der Formel von Hume [12] geschätzt, die gut mit Tritiumwasser oder elektrischen Bioimpedanzmessungen korreliert [13]. Secr1.phase wird als Fläche unter der Seruminsulin-Zeit-Kurve (AUC, Trapezregel) während der ersten 10 Minuten des Clamp-Verfahrens berechnet, und Secr2.phase wird als Insulin-AUC während der letzten Stunde (120–180 min) berechnet ) des Klemmverfahrens. Dieselben Berechnungen wurden auch für C-Peptid-Konzentrationen durchgeführt. Die Glucose-Entsorgungsrate (GDR) wird aus der während der letzten Stunde der Klemme infundierten Glucosemenge berechnet. Der IS-Index (ISI) wird berechnet als GDR [mmol/kg (lbm)*min] dividiert durch das mittlere Seruminsulin (pmol/l) im gleichen Zeitraum. Die Glukose-Clearance wird als ISI dividiert durch die mittlere Serumglukose während der letzten 60 Minuten der Klemme berechnet [14].

Pharmakokinetische Berechnungen

Zur Analyse der Dosis-Konzentration-Zeit-Daten für Tac unter Verwendung eines Populationsansatzes wird eine nichtlineare Mischeffektmodellierung (NONMEM-Software Version VI und Intel Fortran (Version 8)-Kompilierungstool) verwendet. Die Daten des pharmakokinetischen Profils werden verwendet, um ein pharmakokinetisches Modell zu entwickeln, das die Wirkung wichtiger Kovariaten (z. Alter, Geschlecht, Körpergröße, Nierenfunktion, Hämatokrit, akuter Abstoßungsstatus etc.) auf CL/F und V/F aus den 24-Stunden-Pharmakokinetik-Untersuchungen. Gegebenenfalls werden zusätzliche Talkonzentrationsdaten aus der routinemäßigen Nachsorge der Patienten in der Studie verwendet, um das Modell zu entwickeln.

Der Ausschluss von Patientendaten ist nur zulässig, wenn die Tac-Konzentrationen nicht genau gemessen werden konnten oder wenn nicht verfügbare Informationen vorliegen, die die pharmakokinetische Bewertung beeinträchtigen könnten, z. genaue Blutentnahmezeit oder verabreichte Dosis.

Die Option POSTHOC, MAXEVAL=0 in NONMEM wird verwendet, um individuelle AUC0-24 und Halbwertszeiten für jede Person zu schätzen. Tatsächlich gemessene Ctrough-, Cmax- und Tmax-Werte werden auch verwendet, um die pharmakokinetischen Eigenschaften der Patienten zu beschreiben.

Statistische Überlegungen

Probengröße:

Basierend auf der Annahme, dass eine 15 %ige relative Änderung der Insulinsekretion zwischen den beiden Formulierungen klinisch relevant ist und eine relative Standardabweichung von 25 %, werden 20 Patienten benötigt, um eine Aussagekraft von 80 % auf einem Signifikanzniveau von 5 % sicherzustellen. Patienten, die während der Studie abbrechen, werden ersetzt.

Analyseplan:

Der primäre Endpunkt wird per Protokoll analysiert, indem das Verhältnis der Insulinsensitivität (Secr2.phase) verglichen wird. für die beiden Formulierungen. Die Daten werden gegebenenfalls transformiert, um eine Normalverteilung zu erhalten.

Sekundäre Endpunkte werden wie folgt analysiert:

• Insulin Sekr1.phase
• Insulinsensitivitätsindex (ISI)
• Assoziation zwischen Insulin Secr2.phase, Secr1.phase und ISI und systemische Exposition von Tac (abgeleitet von individuellen NONMEM-Schätzungen)
• Alle obigen Analysen wurden auch für C-Peptid durchgeführt