Insulinsekretion och Advagraf (ADVA-09)

Studiemål

Det primära målet är att jämföra insulinutsöndringen (Secr2.phase) mellan de två olika formuleringarna av Tac.

Sekundära mål är att jämföra effekten av de två formuleringarna på Secr1.fas, insulinkänslighet och för att undersöka möjliga samband med individuella systemiska takrolimusexponeringar.

Studera design

Tjugo vuxna njurtransplanterade patienter som behandlats med Prograf® två gånger dagligen eller Advagraf® en gång dagligen kommer att inkluderas i studien. Kvalificerade patienter kan inkluderas i en stabil posttransplantationsfas (inga Tac-dosjusteringar eller akuta avstötningsepisoder de föregående 2 veckorna). En 3-timmars hyperglykemisk klämma kommer att utföras medan patienterna behandlas med sin standard Tac-formulering och upprepas 4-6 veckor efter byte till den alternativa Tac-formuleringen. Klämundersökningen kommer att göras efter administrering av morgondosen av Tac. Prover för mätning av Tac-helblodskoncentrationer kommer att tas för alla patienter upp till 24 timmar efter morgondosering av Tac. Det är inte obligatoriskt för alla patienter att utföra hela 24 timmars farmakokinetiska undersökningar.

Byte till den alternativa Tac-formuleringen kommer att utföras i ett dagligt dosförhållande på 1:1 och därefter justeras enligt centrumprotokoll för dalkoncentrationer (5-10 ng/ml). Patienterna kommer att träffas för dalkoncentrationsmätningar på Rikshospitalet för lämplig dosjustering under perioden mellan de två undersökningsdagarna.

Patienter

Patienterna kommer i första hand att rekryteras från stor-Osloområdet och alla studiebesök kommer att göras på Rikshospitalet. Patienter kommer annars att följa standardprocedurer efter transplantation på sitt lokala sjukhus under studieperioden. Patienter som ingår i andra kliniska prövningar är också berättigade att inkluderas i denna studie så länge de inte behandlas med prövningsläkemedel.

Informerat samtycke kommer att erhållas enligt Helsingforsdeklarationens och ICH-GCP:s riktlinjer. Patienter och utredare kommer att underteckna patientinformationen som kommer att sparas. Patienten får en kopia av patientinformationen. Patientdata kommer att registreras i Case Report Forms (CRF) och all information kommer att hanteras konfidentiellt. Eventuella komplikationer kommer att registreras.

Beräkningar av glukosklämma

Mager kroppsmassa (lbm) uppskattas med hjälp av Humes formel [12] som korrelerar väl med tritierat vatten eller elektriska bioimpedansmått [13]. Secr1.phase beräknas som arean under seruminsulin kontra tidskurvan (AUC, trapetsformad regel) under de första 10 minuterna av klämproceduren, och Secr2.phase beräknas som insulinets AUC under den sista timmen (120-180 minuter) ) av klämproceduren. Samma beräkningar utfördes också för C-peptidkoncentrationer. Glukosavfallshastighet (GDR) beräknas från mängden glukos som infunderats under den sista timmen av klämman. IS-index (ISI) beräknas som GDR [mmol/kg (lbm)*min] dividerat med medelseruminsulin (pmol/l) under samma period. Glukosclearance beräknas som ISI dividerat med medelserumglukos under de sista 60 minuterna av klämman [14].

Farmakokinetiska beräkningar

Icke-linjär modellering av blandade effekter (NONMEM mjukvaruversion VI och Intel Fortran (version 8) kompileringsverktyg) kommer att användas för att analysera dos-koncentration-tidsdata för Tac med hjälp av en populationsmetod. De farmakokinetiska profildata kommer att användas för att utveckla en farmakokinetikmodell inklusive effekten av större kovariater (t.ex. ålder, kön, kroppsstorlek, njurfunktion, hematokrit, akut avstötningsstatus etc.) på CL/F och V/F från 24-timmars farmakokinetiska undersökningar. Om tillämpligt kommer ytterligare dalkoncentrationsdata från rutinuppföljningen av patienterna i studien att användas för att utveckla modellen.

Uteslutning av patientdata kommer endast att tillåtas om Tac-koncentrationer inte har kunnat mätas korrekt eller vid otillgänglig information som kan störa farmakokinetisk utvärdering, t.ex. exakt blodprovstid eller dos som ges.

Alternativet POSTHOC, MAXEVAL=0 i NONMEM kommer att användas för att uppskatta individuell AUC0-24 och halveringstider för varje individ. Faktiskt uppmätta Ctrough-, Cmax- och Tmax-värden kommer också att användas för att beskriva patienternas farmakokinetiska egenskaper.

Statistiska överväganden

Provstorlek:

Baserat på antagandet att en 15 % relativ förändring av insulinutsöndringen mellan de två formuleringarna är kliniskt relevanta och en relativ standardavvikelse på 25 % behövs 20 patienter för att säkerställa en styrka på 80 % vid en 5 % signifikansnivå. Patienter som hoppar av under studien kommer att ersättas.

Analysplan:

Den primära slutpunkten kommer att analyseras per protokoll genom att jämföra förhållandet mellan insulinkänslighet (Secr2.phase) för de två formuleringarna. Data kommer att omvandlas för att erhålla normalfördelning om så är lämpligt.

Sekundära effektmått kommer att analyseras enligt följande:

• Insulin Secr1.fas
• Insulinkänslighetsindex (ISI)
• Samband mellan insulin Secr2.phase, Secr1.phase och ISI och systemisk exponering av Tac (härledd från individuella NONMEM-uppskattningar)
• All analys ovan utfördes även för C-peptid